Primer caso descrito de mutaciones duales de resistencia KRAS Y96C/Y96S detectadas mediante biopsia líquida en un cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS G12C.

La resistencia adquirida limita la eficacia a largo plazo de los inhibidores de KRAS G12C en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC). Si bien la señalización de retroalimentación es un factor conocido en la resistencia, la evolución clínica de las alteraciones estructurales dentro del sitio de unión del fármaco sigue estando poco caracterizada. Presentamos el caso de un paciente con mCRC con microsatélites estables (MSS) y mutación KRAS G12C que presentó progresión después de 9,3 meses de monoterapia secuencial con un inhibidor de KRAS G12C. El análisis comparativo del perfil molecular del tejido basal y del ctDNA plasmático post-progresión identificó la aparición de novo de mutaciones concurrentes KRAS Y96S y Y96C.

Estas alteraciones policlonales en el sitio Switch II, ausentes en las muestras previas al tratamiento, indicaron una evolución convergente bajo presión selectiva terapéutica. Una terapia de rescate basada en la razón, que utilizaba el bloqueo vertical de la vía MAPK (sotorasib, cetuximab y trametinib), no logró un control duradero (PFS: 1,9 meses), lo que confirmó la refractariedad biológica. La adquisición de mutaciones policlonales KRAS Y96S/C representa un mecanismo de resistencia estructural definitivo que compromete la eficacia del bloqueo intensificado de la vía vertical. La discrepancia entre los hallazgos de la biopsia de tejido y la biopsia líquida subraya la necesidad de un seguimiento basado en el plasma para capturar la heterogeneidad espacial.

Estos hallazgos sugieren que superar la remodelación convergente del sitio Switch II requiere inhibidores de nueva generación con modos de unión distintos en lugar de una mayor intensificación de la vía.