H3K9me3 regula la diferenciación de las células Tex con baja expresión de IFNγ para promover la metástasis de tumores de colon en el hígado.

A pesar del avance en la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en el cáncer humano, el cáncer de colon, excepto para el pequeño subconjunto de cáncer de colon humano con inestabilidad de microsatélites, no responde a la inmunoterapia con ICI. Dado que la metástasis hepática representa más del 90% de los casos y la mortalidad por cáncer de colon humano, la eficacia de la ICI se mide principalmente por la supresión de la metástasis hepática. Utilizando un modelo sinérgico de ratón con metástasis hepáticas de tumores de colon, determinamos que las metástasis hepáticas de tumores de colon en ratones no solo no responden a la inmunoterapia anti-PD-1, sino que tampoco muestran susceptibilidad a la inmunoterapia de transferencia adoptiva de linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos del tumor. El análisis de conjuntos de datos de secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq) de metástasis hepáticas de cáncer de colon humano reveló que las histona metiltransferasas de la trimetilación de la histona 3 lisina 9 (H3K9me3) están reguladas al alza en los tumores de colon y se expresan en subconjuntos de células T en las metástasis hepáticas de pacientes con cáncer de colon humano.

La terapia dirigida con el inhibidor de la histona metiltransferasa específico de H3K9me3, F5446, suprime la metástasis hepática del tumor de colon. El análisis de scRNA-seq reveló la acumulación de células T (Tex) agotadas PD-1+Tim3+ en las metástasis hepáticas de tumores de colon en ratones, y el tratamiento con F5446 aumentó el nivel de células Tex IFNγhighPD-1low.

Además, la terapia con F5446 aumentó las células Tex intermedias (Tex-int) IFNγhigh en xenoinjertos derivados de metástasis hepáticas de pacientes con cáncer de colon humano (PDX) y suprimió el crecimiento de los PDX en ratones humanizados. En pacientes con cáncer de colon humano, la respuesta a pembrolizumab está asociada con las células Tex infiltrantes tumorales IFNγhigh. Nuestros hallazgos determinan que H3K9me3 promueve la diferenciación de las células Tex y que dirigir H3K9me3 es un enfoque eficaz para aumentar las células Tex-int IFNγhigh y revitalizar la funcionalidad de los CTL para suprimir la metástasis hepática del cáncer de colon.