Sorafenib, pemetrexed y cisplatino en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico de malignidad avanzada no hematológica (excepto carcinoma de células escamosas de pulmón), incluyendo, pero no limitado a, cáncer de mama, pulmón, colon, páncreas, próstata, cabeza y cuello o sarcoma.
• Debe haber fracasado o desarrollado intolerancia al tratamiento estándar previo y ya no es probable que responda a dicho tratamiento, excepto para pacientes diagnosticados con mesotelioma. Los pacientes con mesotelioma pueden ser incluidos sin requisitos de terapia previa, ya que la combinación de cisplatino y pemetrexed es el tratamiento estándar actual de primera línea.
• Debe haber transcurrido al menos 21 días desde la terapia sistémica previa (al menos 6 semanas para bevacizumab previo) y el paciente debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos del tratamiento previo antes de la inclusión en el estudio. Se permite el tratamiento previo con cisplatino y/o pemetrexed, pero debe haber transcurrido al menos 3 meses desde la última dosis. No se permite el tratamiento previo con sorafenib.
• Se permite la radioterapia previa, excepto en toda la pelvis. Debe haber transcurrido al menos 14 días desde el último tratamiento de radioterapia y el paciente debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos antes de la inclusión en el estudio.
• Enfermedad medible o no medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2.
• Edad de 18 años o más.
• Función orgánica adecuada dentro de los 7 días de la inclusión en el estudio, incluyendo lo siguiente:

• Reserva adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L; plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Hepática: bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× LSN); fosfatasa alcalina (ALP), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN (ALP, AST y ALT ≤ 5 × LSN es aceptable si el hígado tiene afectación tumoral).
• Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 y aclaramiento de creatinina calculado > 45.

El aclaramiento de creatinina se determina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:

• Hombres: aclaramiento de creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140 - edad) dividido por 72 x creatinina sérica (mg/dL).
• Mujeres: aclaramiento de creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140 - edad) x 0,85 dividido por 72 x creatinina sérica (mg/dL).

• Coagulación: INR < 1,5 o PT/PTT dentro de los límites normales.
• Se puede permitir la participación de pacientes que reciban tratamiento anticoagulante con un agente como warfarina o heparina. Para los pacientes que toman warfarina, el INR debe medirse antes de iniciar el sorafenib y controlarse al menos semanalmente, o según lo defina el estándar de atención local, hasta que el INR sea estable.

• Se requiere que las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos utilicen un método anticonceptivo eficaz (método de barrera) durante el estudio y durante 2 semanas después de la última dosis de sorafenib.
• Debe ser capaz de tomar ácido fólico y vitamina B12.
• Debe ser capaz y estar dispuesto a interrumpir la aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos durante un período de 5 días (período de 8 días para agentes de acción prolongada como piroxicam) antes y en el momento de cada administración de pemetrexed.
• Debe ser capaz de tomar medicamentos orales sin triturar, disolver ni masticar las tabletas.
• Consentimiento informado escrito voluntario antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, con el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterios de exclusión:

• Carcinoma de células escamosas de pulmón.
• Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia. Pemetrexed, cisplatino y sorafenib son de categoría D en el embarazo: evidencia clara de riesgo en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento. No se requiere prueba de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• Enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva > clase II de la clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA). Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de inicio reciente (comenzó en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o activas. Los pacientes con síntomas neurológicos o metástasis del SNC tratadas previamente deben someterse a una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) del cerebro dentro de los 14 días de la inclusión en el estudio para descartar metástasis cerebrales.
• La presencia de líquido de tercer espacio clínicamente significativo, como derrame pleural o ascitis. Se pueden incluir pacientes en los que el líquido de tercer espacio pueda drenarse por completo.
• Arritmias ventriculares cardíacas que requieran terapia antiarrítmica.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg, a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Alergia conocida o sospechada a sorafenib, pemetrexed, cisplatino o cualquier agente administrado durante este ensayo.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C crónica.
• Los pacientes no deben tener una segunda neoplasia primaria, excepto carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama u otras neoplasias in situ o carcinoma basocelular de la piel tratado adecuadamente o cualquier otra neoplasia tratada hace al menos 3 años sin evidencia de recurrencia.
• Infección clínicamente grave activa > Grado 2 según los Criterios Comunes de Toxicidad para Eventos Adversos (CTCAE).
• Eventos trombóticos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos los accidentes isquémicos transitorios, en los últimos 6 meses.
• Hemorragia/sangrado pulmonar ≥ Grado 2 del CTCAE dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado ≥ Grado 3 del CTCAE dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Neuropatía periférica ≥ Grado 2 del CTCAE.
• Cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio.
• Uso de hierba de San Juan o rifampicina.
• Cualquier condición que afecte la capacidad del paciente para tragar pastillas enteras.
• Cualquier problema de malabsorción.