Estudio de fase Ib, de escalada de dosis de LDE225 oral en combinación con BKM120 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos (hombres o mujeres, > 18 años).

2. Pacientes con diagnóstico histológico/citológico confirmado de los siguientes tumores avanzados que han progresado a pesar de la terapia estándar o que no tienen tratamientos establecidos disponibles: cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma pancreático, CRC metastásico o GBM recurrente.

3. Disponibilidad de una muestra tumoral de archivo para un laboratorio designado por Novartis para el perfilado molecular. El material tumoral presentado para estos análisis puede haberse obtenido en cualquier momento durante el curso de la enfermedad del paciente.

4. Enfermedad medible según la evaluación de RECIST 1.1 para tumores no GBM y según los criterios de RANO para GBM.

5. ECOG (OMS) de estado funcional 0-2.

6. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos.

7. El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.

8. Prueba de embarazo en suero negativa; mujeres no lactantes o posmenopáusicas.

Criterios de exclusión:

1. Uso de otros fármacos experimentales dentro de los 30 días previos a la inclusión o durante 5 vidas medias antes de la inclusión, lo que sea más largo.

2. Antecedentes de hipersensibilidad a LDE225, BKM120 o a fármacos de clases químicas similares.

3. El paciente ha recibido previamente tratamiento con inhibidores de PI3K y/o inhibidores de la vía Smoothened.

4. Pacientes con GBM recurrente que han recibido radioterapia dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

5. Pacientes con tumor primario del SNC (excepto GBM recurrente), metástasis del SNC no controladas o sintomáticas. Sin embargo, los pacientes con metástasis del SNC controladas, asintomáticas o con metástasis del SNC resecadas sin evidencia radiológica de enfermedad o con metástasis cerebrales estables sin progresión pueden ser elegibles.

6. Pacientes que tienen trastornos neuromusculares o que están recibiendo tratamiento concomitante con fármacos que se sabe que causan rabdomiólisis, como los inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozilo. Si es esencial que el paciente continúe tomando una estatina para controlar la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con precaución adicional.

7. Los pacientes que requieren el uso de warfarina (sustrato de CYP2C9) no pueden ser incluidos, ya que LDE225 y BKM120 son inhibidores competitivos de CYP2C9 según los datos in vitro.

8. El paciente está recibiendo actualmente tratamiento con fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5, y que no se pueden suspender o cambiar a otro medicamento 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio y durante la duración del estudio.

9. El paciente tiene una puntuación ≥ 12 en el cuestionario PHQ-9. Una evaluación normal por un psiquiatra o psicólogo puede anular este criterio de exclusión.

10. Los pacientes que seleccionan las respuestas "1", "2" o "3" a la pregunta número 9 del cuestionario PHQ-9 con respecto al potencial de pensamientos o ideación suicida (independientemente de la puntuación total del PHQ-9), (una evaluación normal por un psiquiatra o psicólogo puede anular este criterio de exclusión).

11. El paciente tiene una puntuación ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7 (una evaluación normal por un psiquiatra o psicólogo puede anular este criterio de exclusión).

12. El paciente tiene antecedentes documentados de un episodio de depresión mayor activa, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intentos o ideación suicida o ideación homicida (por ejemplo, riesgo de hacerse daño a sí mismo o a otros).

13. El paciente tiene ≥ grado 3 de ansiedad según CTCAE.

14. Antecedentes médicos actuales de lo siguiente:

• Uso de un marcapasos
• Antecedentes de o presencia de taquiarritmia ventricular o auricular clínicamente significativa
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 45 latidos por minuto)
• Antecedentes de infarto de miocardio clínicamente documentado
• Antecedentes de angina de pecho inestable
• Antecedentes de anomalías estructurales conocidas (por ejemplo, cardiomiopatía)

15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.

16. ECG anormal clínicamente significativo.

17. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, según se determine mediante una gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECO).

18. El paciente está recibiendo actualmente tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se sabe que tienen riesgo de inducir torsades de pointes, y el tratamiento no se puede suspender o cambiar a otro medicamento 7 días antes de comenzar el estudio y durante la duración del estudio.

19. Pacientes que no están dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces según lo definido en el protocolo durante el estudio y durante toda su duración. Nota: No se permiten los métodos anticonceptivos hormonales (por ejemplo, orales, inyectables, implantables), ya que no se puede descartar que el fármaco del estudio disminuya la eficacia de la anticoncepción hormonal.

20. Hombres sexualmente activos que no están dispuestos a usar un preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco y durante 6 meses después de suspender los medicamentos experimentales y que aceptan no tener un hijo en este período.

21. El paciente está recibiendo actualmente tratamiento con corticosteroides crecientes o crónicos (≥ la potencia antiinflamatoria de 4 mg de dexametasona) u otro agente inmunosupresor.

22. El paciente ha sido tratado con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (por ejemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inicia antes de la inclusión, puede continuarse.

23. El paciente que ha recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosourea, mitomicina C o anticuerpos monoclonales; 1 semana para la terapia hormonal antitumoral) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se ha recuperado a grado 1 o superior de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia, función de la médula ósea y de los órganos).

MODIFICACIONES 1:

Criterios de inclusión:

3. Disponibilidad de una muestra tumoral de archivo para un laboratorio designado por Novartis para el perfilado molecular. Se acepta que puede no ser posible obtener todas las muestras antes de comenzar el tratamiento del estudio. También se acepta que puede no ser posible obtener una muestra (por ejemplo, si no existe una muestra suficiente), y en esta situación se debe analizar la inclusión del paciente con Novartis (ya que esto puede no hacer que un paciente no sea elegible).

Criterios de exclusión:

5. Pacientes con tumor primario del SNC (excepto GBM recurrente), metástasis del SNC no controladas o sintomáticas. Sin embargo, los pacientes con metástasis del SNC controladas, asintomáticas o con metástasis del SNC resecadas sin evidencia radiológica de enfermedad o con metástasis cerebrales estables sin progresión pueden ser elegibles. El paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC (incluida la radioterapia y/o la cirugía) ≥ 28 días (> 14 días para la radiocirugía estereotáctica).

9. El paciente tiene una puntuación ≥ 12 en el cuestionario PHQ-9. Una evaluación normal por un psiquiatra puede anular este criterio de exclusión.

10. Los pacientes que seleccionan las respuestas "1", "2" o "3" a la pregunta número 9 del cuestionario PHQ-9 con respecto al potencial de pensamientos o ideación suicida (independientemente de la puntuación total del PHQ-9), (una evaluación normal por un psiquiatra puede anular este criterio de exclusión).

11. El paciente tiene una puntuación ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7 (una evaluación normal por un psiquiatra puede anular este criterio de exclusión).

MODIFICACIONES 2:

Criterios de inclusión actualizados:

3. Revisado para especificar los grupos de pacientes que se incluirán en las partes de escalada de dosis y expansión de dosis (se agregó AQUÍ un NUEVO tipo de tumor): Pacientes con diagnóstico histológico/citológico confirmado de los siguientes tumores avanzados que han progresado a pesar de la terapia estándar o que no tienen tratamientos establecidos disponibles: cuatro grupos de pacientes durante la parte de escalada de dosis: cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma pancreático avanzado, CRC metastásico o GBM recurrente y cinco grupos durante la parte de expansión de dosis: cáncer de mama metastásico triple negativo, cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos (ER+/PR+, y Her2-), GBM recurrente, CÁNCER GÁSTRICO/DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA, adenocarcinoma pancreático avanzado o CRC metastásico.

6. ECOG (OMS) de estado funcional 0-2. SE AGREGÓ "solo se aplica a los pacientes incluidos en las versiones originales del protocolo y en la Modificación 1".

7. Se actualizaron dos subviñetas: potasio y calcio, dentro de los límites normales para la institución. Los valores fuera del rango deben ser clínicamente insignificantes. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min (determinado introduciendo el resultado de la creatinina sérica en la fórmula de Cockcroft-Gault).

8. NUEVO criterio de inclusión: El paciente con GBM recurrente tiene una puntuación de estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.

9. NUEVO criterio de inclusión: ECOG (OMS) de estado funcional 0-1 (solo se aplica a los pacientes incluidos en la Modificación 2 y en cualquier versión posterior del protocolo).

Criterios de exclusión actualizados:

12. El paciente tiene una puntuación ≥ 12 en el cuestionario PHQ-9. SE ELIMINÓ "Una evaluación normal por un psiquiatra puede anular este criterio de exclusión".

13. Los pacientes que seleccionan las respuestas "1", "2" o "3" a la pregunta número 9 del cuestionario PHQ-9 con respecto al potencial de pensamientos o ideación suicida (independientemente de la puntuación total del PHQ-9). SE ELIMINÓ "Una evaluación normal por un psiquiatra puede anular este criterio de exclusión".

14. El paciente tiene una puntuación ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7. SE ELIMINÓ "Una evaluación normal por un psiquiatra puede anular este criterio de exclusión".

15. El paciente tiene antecedentes documentados de un episodio de depresión mayor activa, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intentos o ideación suicida. SE AGREGÓ "o ideación homicida (por ejemplo, riesgo de hacerse daño a sí mismo o a otros), o pacientes con trastornos de la personalidad activos graves (definidos según el DSM-IV, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª edición) no son elegibles. Nota: para los pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio, la dosis y el programa no deben modificarse en las 6 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio".

16. SE ELIMINÓ la mención del término "método de doble barrera" en la sección "Paciente masculino".

17. El paciente ha recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosourea o mitomicina C; o 6 semanas para anticuerpos monoclonales si se sospechan efectos residuales; 1 semana para la terapia hormonal antitumoral) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se ha recuperado a grado 1 o superior de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia, función de la médula ósea y de los órganos). SE AGREGÓ una aclaración con respecto al período de eliminación para los anticuerpos monoclonales.