Evaluación en fase I/II de ADXS11-001, mitomicina, 5-fluorouracilo (5-FU) y radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para el cáncer anal.

Criterios de inclusión:

3.1.1. Carcinoma invasivo primario de células escamosas, basaloide o cloacogénico del canal anal, confirmado histológicamente; 3.1.2. Estadio TN AJCC 2009: T1N1-N3, T2 (< 4 cm)N1-N3, T2 (> 4 cm)N0, T3N0-3, T4N0-3; basado en la siguiente evaluación diagnóstica mínima: 3.1.2.1. Historia clínica/examen físico realizados en los 14 días previos al registro; 3.1.2.2. En los 42 días previos al registro, el paciente debe someterse a un examen anal mediante cualquiera de los siguientes métodos: colonoscopia, sigmoidoscopia o proctoscopia rígida, con documentación del tamaño de la lesión anal primaria y la distancia desde el borde anal.

3.1.3. Examen de la región inguinal realizado en los 42 días previos al registro, con documentación de cualquier adenopatía inguinal y linfadenopatía (ubicación: derecha frente a izquierda; medial frente a lateral; móvil frente a fija; y tamaño); 3.1.4. Radiografía (AP y lateral), tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones/TC (PET/TC) del tórax, realizada en los 42 días previos al registro; 3.1.5. TC, resonancia magnética (RM) o PET/TC del abdomen y la pelvis, realizada en los 42 días previos al registro; 3.1.6. Estado funcional de Zubrod 0-1; 3.1.7. Edad ≥ 18 años; 3.1.8. Datos de laboratorio obtenidos ≤ 14 días antes del registro en el estudio, con una función adecuada de la médula ósea, hepática y renal, definida de la siguiente manera:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 células/mm3;
• Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3;
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (Nota: El uso de transfusión u otra intervención para alcanzar una hemoglobina ≥ 8,0 g/dL es aceptable);
• Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL;
• Bilirrubina < 1,4 mg/dL;
• ALT/AST < 3 x LSN;
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil; 3.1.9. Las mujeres en edad fértil y los participantes deben aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos eficaces durante su participación en la fase de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

3.1.10. Los pacientes deben firmar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio.

3.1.11. Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar clínicamente significativa deben tener pruebas de función pulmonar (PFP) que demuestren una DLCO ≥ 40%. Esta prueba se considera un estándar de atención antes de la administración de mitomicina, 5-FU y radiación.

3.1.12. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa deben tener una FEVI ≥ 30% mediante ecocardiografía. (También se puede utilizar una gammagrafía MUGA para determinar la FEVI). Esta prueba se considera un estándar de atención antes de la administración de mitomicina, 5-FU y radiación.

3.1.13. Los pacientes deben ser capaces de tragar pastillas.

Criterios de exclusión:

3.2.1. Antecedentes de malignidad invasiva (excepto cáncer de piel no melanoma), a menos que haya transcurrido un mínimo de 2 años desde la resolución de la enfermedad; 3.2.2. Quimioterapia sistémica previa para el cáncer anal; 3.2.3. Reacción alérgica previa a los fármacos del estudio incluidos en este protocolo. 3.2.4. Radioterapia pélvica previa que resultaría en una superposición de los campos de radioterapia; 3.2.5. Comorbilidad activa grave, definida de la siguiente manera: 3.2.5.1. Los pacientes con enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable y arritmia cardíaca, no son elegibles. Además, los pacientes con angina de pecho inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requieran hospitalización en los últimos 6 meses no son elegibles; 3.2.5.2. Los pacientes con infección activa que requieran terapia sistémica (oral o intravenosa) o aquellos que estén recibiendo antibióticos y no puedan suspenderlos antes de la administración, no son elegibles.

3.2.5.3. Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses; 3.2.5.4. Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro; 3.2.5.5. Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida la terapia del estudio en el momento del registro; 3.2.5.6. Insuficiencia hepática que provoque ictericia clínica y/o alteraciones de la coagulación; 3.2.6. Pacientes con resultados positivos en la prueba de VIH y/o hepatitis activa, incluso si los resultados de las pruebas de función hepática se encuentran dentro del rango de elegibilidad.

3.2.7. Otro estado de inmunocompromiso (por ejemplo, trasplante de órganos o uso crónico de glucocorticoides). Si el paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, está dependiente de la terapia con esteroides sistémicos o ha recibido cualquier forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis de ADXS11-001, no es elegible. Se permite el uso de corticosteroides tópicos o inhalados ocasionales.

3.2.8. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no son elegibles porque el tratamiento incluido en este estudio puede ser significativamente teratogénico y existe el potencial de transmisión de listeria al lactante.

3.2.9. Pacientes alérgicos o con sensibilidad a la penicilina, ampicilina, trimetoprima-sulfametoxazol y quinolonas (incluidos antecedentes de erupción cutánea o anafilaxia).

3.2.10. Pacientes alérgicos al naproxeno. 3.2.11. Pacientes que reciben antibióticos orales o intravenosos. 3.2.12. Pacientes con antecedentes de esplenectomía y/o rasgo/enfermedad de células falciformes. 3.2.13. El paciente tiene dispositivos médicos implantados que representan un alto riesgo de colonización y/o que no se pueden eliminar fácilmente (por ejemplo, articulaciones protésicas, válvulas cardíacas artificiales, marcapasos, tornillos ortopédicos, placas metálicas, injertos óseos u otros implantes exógenos). NOTA: Se permiten los dispositivos y prótesis más comunes, que incluyen stents arteriales y venosos, implantes dentales y mamarios y dispositivos de acceso venoso (por ejemplo, Port-a-Cath o Mediport). El patrocinador debe ser contactado antes de dar el consentimiento a cualquier sujeto que tenga cualquier otro dispositivo o implante. El centro debe enviar a BrUOG todos los implantes quirúrgicos que el paciente haya tenido en su historial médico y todas las cirugías, independientemente de su relación con este diagnóstico de cáncer.

3.2.14. Pacientes que están recibiendo o pueden recibir tratamiento futuro con inhibidores de PI3K o TNFα. Debe ser confirmado por el oncólogo médico tratante por escrito. 3.2.15. Se ha sometido a una cirugía mayor, incluida la cirugía para un nuevo implante o dispositivo artificial, en los 6 semanas previos al inicio del tratamiento con ADXS11-001. NOTA: si el paciente se sometió a una cirugía hace más de 6 semanas desde el inicio de ADXS11-001, todas las toxicidades y/o complicaciones deben haberse resuelto a los valores basales o al grado 1 antes del inicio de la terapia del estudio ADXS11-001.

3.2.16. El paciente no está dispuesto a que se coloque una nueva línea de infusión para cada infusión de ADXS11-001, ya que no se permite el uso de catéteres venosos centrales o puertos de infusión existentes o recién colocados para la administración de ADXS11-001. Debe confirmarse tras la discusión con el paciente y su consentimiento.

3.2.17. El paciente no está dispuesto a cumplir con el requisito de que no se utilice un catéter venoso central o un puerto de infusión durante 72 horas después de la finalización de la infusión de ADXS11-001 y el paciente recibe la primera dosis de antibióticos orales después del tratamiento. Debe confirmarse tras la discusión con el paciente y su consentimiento.

3.2.18. Vacunas vivas en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo y durante la participación en el ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas antigripales inyectables suelen ser vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas. Todas las vacunas recientes (en los 30 días) deben figurar en el registro de consentimiento informado. 3.2.19. El paciente tiene antecedentes de listeriosis o terapia previa con ADXS11-001.