Cáncer colorrectal tratado con regorafenib adyuvante en comparación con placebo después del tratamiento curativo de metástasis hepáticas en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase III.

Criterios de inclusión:

• Tener antecedentes de adenocarcinoma primario de colon y/o recto.
• Tener antecedentes de cáncer colorrectal (CCR) en estadio IV con metástasis únicamente en el hígado.
• Haber recibido al menos 3 meses de quimioterapia neoadyuvante, adyuvante o perioperatoria, que incluya una fluoropirimidina y ya sea oxaliplatino o irinotecán, o ambos, en los sujetos con CCR en estadio IV inicial que fueron tratados con cirugía con intención curativa tanto para las lesiones primarias como para las metastásicas. La quimioterapia total administrada, incluida la que se administró antes y después de la resección hepática, no debe exceder los 9 meses. O haber recibido cirugía con intención curativa para el CCR primario y al menos 3 meses de quimioterapia neoadyuvante, adyuvante o perioperatoria para el tumor primario, que incluya una fluoropirimidina o una fluoropirimidina y ya sea oxaliplatino o irinotecán, o ambos.

• Para los sujetos con metástasis hepáticas que se desarrollan > 6 meses después de completar el tratamiento para el CCR primario y que se han sometido a cirugía con intención curativa para las metástasis hepáticas, se debe administrar un segundo ciclo de quimioterapia que dure al menos 3 meses, que incluya una fluoropirimidina y ya sea oxaliplatino o irinotecán, o ambos. El segundo ciclo de quimioterapia no debe exceder los 9 meses.
• Para los sujetos que desarrollaron metástasis hepáticas ≥ 6 meses después de completar el tratamiento para el CCR primario y que se han sometido a cirugía con intención curativa para las metástasis hepáticas, no se permite un segundo ciclo de quimioterapia a menos que la terapia adyuvante inicial consistiera en monoterapia con fluoropirimidina. Los sujetos que recibieron fluoropirimidina sola deben haber recibido un segundo ciclo de quimioterapia con fluoropirimidina y ya sea oxaliplatino o irinotecán, o ambos, que no debe exceder los 9 meses. Para los sujetos con enfermedad inicial en estadio I o II, no se requiere quimioterapia para una lesión de CCR primario tratada con cirugía con intención curativa. Estos sujetos deben recibir quimioterapia para el tratamiento de las metástasis hepáticas (que también fueron tratadas con cirugía con intención curativa), que debe durar al menos 3 meses, e incluir una fluoropirimidina y ya sea oxaliplatino o irinotecán, o ambos. El ciclo total de quimioterapia no debe exceder los 9 meses.
• Antes de la aleatorización, tener confirmación histológica de que las lesiones de CCR fueron adenocarcinoma (se permiten subtipos de adenocarcinoma, por ejemplo, adenocarcinoma mucinoso). Los sujetos con lesiones de CCR de otros tipos histológicos, incluidos los de tipo mixto con adenocarcinoma predominante, no serán elegibles para la aleatorización al tratamiento del estudio.
• Tener una eliminación completa de todas las lesiones de CCR primarias y hepáticas, según lo demuestre la patología. Los sujetos con márgenes positivos no serán elegibles para el estudio.
• Tener una función adecuada de la médula ósea, la función hepática y la función renal, según se mida mediante las siguientes evaluaciones de laboratorio realizadas dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 3 veces el LSN
• Lipasa ≤ 1,5 veces el LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN
• Antígeno carcinoembrionario (CEA) ≤ 3 veces el LSN
• Tasa de filtración glomerular ≥ 30 mL/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada de la dieta modificada para la enfermedad renal
• Relación normalizada internacional del tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 veces el LSN. Se permitirá la participación de los sujetos que estén recibiendo tratamiento con un agente como warfarina o heparina si no existe ninguna anomalía subyacente en los parámetros de coagulación según la historia clínica.
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina ≥ 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 sin transfusiones ni factor estimulante de colonias de granulocitos y otros factores de crecimiento hematopoyéticos
• Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN
• Haberse realizado una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM) (tórax, abdomen, pelvis y otros sitios sospechosos, según corresponda) para determinar la elegibilidad para la aleatorización dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización (en adelante, "exploración de elegibilidad").
• Tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Si es mujer en edad fértil o si es hombre, aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (por ejemplo, abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral o método de doble barrera) según el criterio del investigador o un asociado designado a partir de la fecha en que se firma el ICF hasta 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

• Estar tomando inhibidores potentes del citocromo P (CYP) CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan).
• Haber utilizado modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de colonias de granulocitos, dentro de las 3 semanas anteriores a la firma del ICF.
• Haber recibido tratamiento previo con regorafenib o cualquier otro inhibidor de la quinasa que se dirija al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).
• Haber recibido tratamiento contra el cáncer después de la resección hepática que haya excedido una duración de 6 meses.
• Haber sido tratado con biológicos (por ejemplo, anticuerpos que se dirigen al VEGFR o al EGFR) después de la resección hepática, a menos que la administración del biológico haya comenzado antes de la resección hepática y haya continuado después de la resección hepática solo para completar un número preespecificado de ciclos.
• Haber recibido la última dosis de quimioterapia o haberse sometido a la última cirugía contra el cáncer hace más de 10 semanas, lo que ocurra más tarde, antes de la aleatorización.
• Tener enfermedad metastásica extrahepática. Las lesiones sospechosas deben evaluarse rigurosamente con otras técnicas de imagen y/o biopsia para excluir la enfermedad metastásica extrahepática antes de enviarlas para la revisión radiológica central.
• Haber recibido terapia sistémica contra el cáncer, que incluya terapia citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia y/o terapia hormonal dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Estar embarazada o amamantando.
• Haber tenido cáncer previo o concurrente distinto en el sitio primario o en la histología del CCR dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, EXCEPTO el cáncer cervical in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma, el cáncer gástrico intramucoso en estadio 0 después de la extirpación endoscópica completa o los tumores superficiales de la vejiga clasificados como tumores no invasivos (Ta), carcinoma in situ (Tis) o tumor que invade la lámina propia (T1).
• Tener insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como clase 2 o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Haber tenido angina inestable (síntomas de angina en reposo) o angina de inicio reciente ≤ 3 meses antes del cribado. Haber tenido un infarto de miocardio < 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tener arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica, con la excepción de los betabloqueantes o la digoxina.
• Tener hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PAS] superior a 140 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] superior a 90 mmHg) a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Tener feocromocitoma.
• Haber tenido eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Tener hepatitis B o C activa o crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral.
• Tener un trastorno convulsivo que requiera medicación.
• Tener evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico (incluida la hemofilia leve), independientemente de la gravedad.
• Haber tenido una hemorragia o un evento hemorrágico ≥ grado 3 (NCI-CTCAE v 4.0) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tener cualquier otra enfermedad grave o inestable, o condición médica, social o psicológica que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y/o su cumplimiento de los procedimientos del estudio, o que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.