Un estudio de fase I para evaluar MEDI4736 en combinación con tremelimumab.

Criterios de inclusión

1. Cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de mama no triple negativo, carcinoma de células renales y cáncer de cuello uterino, confirmado histológica o citológicamente, con al menos una lesión medible según los Criterios de Respuesta Inmunomediada (irRC) que no haya sido irradiada previamente. NOTA: Según la Enmienda 5, las enfermedades de cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de cabeza y cuello se eliminaron del estudio y se reemplazaron por cáncer de mama no triple negativo.

2. No haber respondido al tratamiento estándar o haber presentado una recaída tras el tratamiento estándar, o haber rechazado o no ser elegible para el tratamiento estándar.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.

4. Esperanza de vida prevista superior a 6 meses.

5. En el momento del día 1 del estudio, los sujetos con metástasis cerebrales deben haber estado asintomáticos durante al menos 4 semanas y:

• haber transcurrido al menos 8 semanas desde la finalización de la radioterapia de todo el cerebro sin progresión tumoral;
• haber transcurrido al menos 4 semanas desde la craneotomía y la resección o la radiocirugía estereotáctica;
• haber transcurrido al menos 3 semanas sin nuevas metástasis cerebrales, según lo evidenciado por resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC).

6. Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

• hemoglobina ≥ 9 g/dL
• recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm³
• recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• bilirrubina total dentro de los rangos normales, a menos que esté asociada con metástasis hepatobiliar o síndrome de Gilbert; en ese caso, la bilirrubina total ≤ 2 × el límite superior de la normalidad (LSN)
• alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, a menos que esté asociada con metástasis hepáticas; en ese caso, ALT y AST ≤ 5 × LSN
• creatinina ≤ 2,0 mg/dL

7. Que se le haya informado sobre otras opciones de tratamiento.

8. Edad ≥ 18 años.

9. Que pueda y esté dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito válido.

10. Que pueda y esté dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito válido para las muestras tumorales archivadas.

11. Que pueda y esté dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito válido para las muestras de biopsia (sujetos con tumores que puedan ser biopsiados y, si es clínicamente apropiado, solo en la fase de expansión).

Criterios de exclusión

1. Exposición previa a tremelimumab o durvalumab u otros anticuerpos anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o anti-ligando 1 de proteína de muerte celular programada (PD-L1).

2. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a cualquier alérgeno desconocido o a cualquier componente de los fármacos del estudio.

3. Enfermedad autoinmune activa o previa, excepto tiroiditis autoinmune o vitíligo.

4. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de grado ≥ 3 o cualquier irAE previo refractario a corticosteroides.

5. Hepatitis viral activa o crónica conocida o antecedentes de cualquier tipo de hepatitis en los últimos 6 meses.

6. Antecedentes de síndrome de sarcoidosis.

7. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (colitis, enfermedad de Crohn), diverticulitis, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea. Enfermedad activa o previa de lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener.

8. Enfermedad metastásica en el sistema nervioso central para la que otras opciones terapéuticas, incluido el tratamiento con radiación, podrían haber estado disponibles.

9. Inmunodeficiencia conocida o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo.

10. Otras enfermedades graves activas (por ejemplo, infecciones graves que requieran antibióticos).

11. Si un sujeto recibió previamente un tratamiento experimental, la última dosis del tratamiento experimental se administró dentro de las 4 semanas del día 1 del estudio o los efectos adversos (EA) atribuibles al tratamiento experimental no se resolvieron a grado 1 o superior.

12. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo define el investigador) dentro de los 30 días anteriores al día 1 o aún en recuperación de una cirugía previa.

13. Deterioro mental que pueda haber comprometido la capacidad de proporcionar un consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio.

14. Falta de disponibilidad para las evaluaciones de seguimiento inmunológico y clínico.

15. Mujeres que estén amamantando o embarazadas, según lo evidenciado por una prueba de embarazo en suero positiva (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]).

16. Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con una pareja no esterilizada deben haber utilizado al menos un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del cribado y deben haber aceptado continuar utilizando tales precauciones durante 90 días después de la última dosis de durvalumab o durante 6 meses después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab (lo que sea más largo). Las parejas masculinas no esterilizadas de una mujer deben haber utilizado preservativos masculinos más espermicida durante este período. La interrupción de la anticoncepción después de este período debe haber sido discutida con un médico responsable. No tener relaciones sexuales durante toda la duración del ensayo y el período de eliminación del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Las mujeres también deben abstenerse de amamantar durante el período descrito anteriormente.

Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no están quirúrgicamente esterilizadas (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

• Las mujeres menores de 50 años se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico para la institución o se someten a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
• Las mujeres mayores o iguales a 50 años se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace más de 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace más de 1 año o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Los sujetos masculinos no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil deben haber utilizado preservativos masculinos más espermicida desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab o hasta 6 meses después de la administración de la última dosis de durvalumab + tremelimumab (lo que sea más largo). Las parejas femeninas (en edad fértil) de un sujeto masculino deben haber utilizado un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período. La interrupción de la anticoncepción después de este período debe haber sido discutida con un médico responsable. No tener relaciones sexuales durante toda la duración del ensayo y el período de eliminación del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma durante el período descrito anteriormente.

Se define como un método anticonceptivo altamente eficaz aquel que da como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se utiliza de forma constante y correcta. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran altamente eficaces (por ejemplo, preservativo masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino no contenido en cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales que contienen solo progestágeno en las que la inhibición de la ovulación no es el modo de acción primario [excluyendo Cerazette/desogestrel, que se consideró altamente eficaz]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

17. Cualquier condición que, según el criterio clínico del médico tratante, probablemente impida que el sujeto cumpla con cualquier aspecto del protocolo o que pueda poner al sujeto en un riesgo inaceptable.

18. Los sujetos no deben haber donado sangre durante el estudio y durante al menos 90 días después del último tratamiento con durvalumab o 6 meses después del último tratamiento con tremelimumab, lo que sea más largo.