Inhibidor de MEK, MEK162, en combinación con leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico avanzado.

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer de colon o recto confirmado patológicamente que hayan recibido y presentado progresión o falta de respuesta tras regímenes de quimioterapia basados en fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino; los pacientes con tumores de tipo silvestre (wild type) conocido para el gen homólogo del sarcoma viral de ratón de Kirsten (KRAS) / gen homólogo del sarcoma viral de ratón v-raf B (BRAF) deben haber presentado progresión o falta de respuesta tras quimioterapia basada en cetuximab o panitumumab; la exposición previa a bevacizumab o regorafenib no es obligatoria en este estudio, ya que algunos pacientes se consideran candidatos poco adecuados para la terapia antiangiogénica y nunca reciben estos fármacos.
• Los pacientes deben presentar enfermedad medible definida como un mínimo de un tumor que mida ≥ 10 mm en las tomografías computarizadas (TC).
• Consentimiento informado por escrito firmado.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL sin transfusiones.
• Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 10^9/L sin transfusiones.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN); pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 × LSN.
• Bilirrubina total ≤ LSN.
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dL.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%, según lo determinado por una gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma.
• Intervalo QT corregido (QTc) ≤ 480 ms.
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento).
• Prueba de gonadotropina coriónica humana beta (HCG) en suero negativa (solo en pacientes mujeres en edad fértil) realizada localmente dentro de las 72 horas previas a la primera dosis.
• Estado funcional según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 1.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR (por ejemplo, glaucoma no controlado u hipertensión ocular, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia biológica, terapia dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos de grado 2 o superior debido a los fármacos administrados hace más de 4 semanas (con la excepción de la alopecia o la neuropatía).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Antecedentes de síndrome de Gilbert.
• Neoplasia previa o concurrente con las siguientes excepciones:

• Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de la inclusión en el estudio).
• Carcinoma in situ del cuello uterino, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia.
• Una neoplasia primaria que haya sido completamente resecada y que se encuentre en remisión completa durante ≥ 1 año.
• Terapia previa con un inhibidor de MEK.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del cribado.
• Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes: insuficiencia cardíaca crónica sintomática; evidencia de arritmias cardíacas y/o alteraciones de la conducción clínicamente significativas < 6 meses antes del cribado, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia paroxística supraventricular.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de la terapia médica adecuada (definida como presión arterial sistólica > 160 o presión arterial diastólica > 100).
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa.
• Pacientes que presenten trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina quinasa (CK) (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Pacientes que planeen comenzar un nuevo régimen de ejercicio vigoroso después de la primera dosis del tratamiento del estudio; NB: se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio vigoroso, que puedan provocar aumentos significativos de los niveles de CK en plasma durante el tratamiento con MEK162.
• Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad ulcerosa activa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado no controlados).
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, confirmado por una prueba de laboratorio de HCG positiva.
• Mujeres en edad fértil a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante 60 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Hombres sexualmente activos a menos que utilicen un preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco y durante 60 días después de suspender el tratamiento, y no deben tener hijos durante este período; también se requiere que los hombres vasectomizados utilicen un preservativo.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Neuropatía de grado 3 o superior actual.
• Uso de otros fármacos experimentales.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio.
• Intolerancia previa a fluorouracilo (5-FU) u oxaliplatino, excluyendo la neuropatía grave que haya remitido a grado 2 o inferior.