Estudio de fase I de MK-3475 en combinación con quimioterapia en pacientes con cánceres avanzados del tracto gastrointestinal.

Criterios de inclusión:

• Fase I: Pacientes con cualquier malignidad avanzada localmente o metastásica del tracto gastrointestinal para la cual esté indicado el tratamiento con mFOLFOX6.
• Expansión de seguridad: Pacientes con uno de los siguientes diagnósticos patológicamente confirmados de malignidad avanzada localmente irresecable o metastásica: carcinoma colorrectal y adenocarcinoma apendicular, carcinoma gastroesofágico. Nota: el carcinoma de células escamosas esofágico está excluido, el carcinoma del tracto biliar. Nota: el carcinoma hepatocelular está excluido, el carcinoma pancreático.
• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar y tener disponible una muestra de tejido fijado en formalina y embebido en parafina obtenida de tejido de archivo o de una biopsia de núcleo o escisional recién obtenida de una lesión tumoral para su análisis central. Nota: las aspiraciones con aguja fina (AAF), las muestras congeladas, las muestras embebidas en plástico, los bloques celulares, los coágulos, el hueso, la médula ósea o los especímenes citológicos están excluidos.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible según irRECIST (solo para la expansión de seguridad).
• Los pacientes deben tener 18 años o más el día de la firma del consentimiento informado.
• Deben tener un buen estado funcional de 0 o 1 en la escala de ECOG.
• Los pacientes deben demostrar una función orgánica adecuada, según los análisis de detección realizados dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Se permite que los pacientes hayan recibido previamente tratamiento con mFOLFOX6. Si los pacientes están recibiendo actualmente tratamiento con mFOLFOX6, el paciente debe haber presentado progresión de la enfermedad documentada. Los pacientes también deben ser capaces de tolerar el tratamiento estándar con mFOLFOX6. Una reducción de la dosis de mFOLFOX6 en el momento de la inclusión está excluida.
• Los pacientes deben ser capaces de proporcionar consentimiento informado y estar dispuestos a firmar un formulario de consentimiento aprobado que cumpla con las directrices federales e institucionales.
• Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos de anticoncepción o estar quirúrgicamente esterilizadas, o abstenerse de la actividad sexual heterosexual durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido quirúrgicamente esterilizadas o que no han tenido la menstruación ausente durante más de 1 año.
• Los pacientes deben estar de acuerdo en utilizar un método de anticoncepción adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterios de exclusión:

• Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente en investigación o utiliza un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. Nota: se permite la administración de dexametasona antes del tratamiento en el día 1 de cada ciclo de tratamiento.
• Pacientes con neuropatía de grado 2 o superior.
• Ha recibido previamente un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, grado 1 o superior o al nivel basal) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Ha recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, grado 1 o inferior o al nivel basal) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente. Nota: si el paciente ha recibido una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Antecedentes de reacción alérgica de grado 3 o superior a mFOLFOX6 (los pacientes que hayan sido desensibilizados con éxito al oxaliplatino son elegibles o aquellos que estén dispuestos a someterse a la desensibilización durante los dos primeros ciclos de mFOLFOX6 según las directrices institucionales).
• Tiene una malignidad adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto al nivel basal), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de una enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitíligo o asma/atopia resuelta en la infancia serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides tópicos o inyecciones de esteroides locales no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos del estudio.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa que requiere esteroides.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido previamente terapia con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido el ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a las vías de coestimulación o puntos de control de las células T).
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2). Nota: no se requiere la prueba en la línea de base a menos que esté clínicamente indicado.
• Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]). Nota: no se requiere la prueba en la línea de base a menos que esté clínicamente indicado.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Los pacientes no son elegibles si planean utilizar regularmente AINE a cualquier dosis más de 2 veces por semana (en promedio) o aspirina a más de 325 mg al menos tres veces por semana, en promedio. Se permite la aspirina a baja dosis que no exceda los 100 mg/día. Los pacientes que estén de acuerdo en dejar de usar AINE o aspirina a dosis más altas son elegibles y no se requiere un período de suspensión.
• El paciente tiene trastornos hemorrágicos o vasculitis significativos. Antecedentes de úlcera gastrointestinal superior significativa (según el criterio del investigador), hemorragia gastrointestinal superior o perforación gastrointestinal superior en los últimos 3 años. Los pacientes con antecedentes de úlcera, hemorragia o perforación en el intestino inferior no están excluidos.
• Reacción alérgica o hipersensibilidad previa a las sulfonamidas (puede estar permitido a discreción del investigador según el historial del paciente), celecoxib o AINE.
• Factores de riesgo cardíaco que incluyen: 1) hipertensión no controlada (presión arterial sistólica mayor de 150); 2) angina inestable; 3) antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular documentado; 4) insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.