Nivolumab, con o sin ipilimumab, en el tratamiento de pacientes con cáncer metastásico del conducto anal refractario.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células escamosas metastásico del canal anal, confirmado histológica o citológicamente, y haber recibido tratamiento previo.
• Los pacientes deben presentar enfermedad medible según los criterios estándar de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1. Las tomografías computarizadas (TC) o las resonancias magnéticas (RM) utilizadas para evaluar la enfermedad medible deben haberse realizado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento sistémico previo para el carcinoma de células escamosas avanzado o metastásico del canal anal incurable; no se requiere tratamiento previo para la enfermedad metastásica en pacientes que desarrollan nuevas lesiones metastásicas durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimiorradioterapia para la enfermedad en estadio limitado; los pacientes que reciben quimioterapia para el carcinoma de células escamosas avanzado o metastásico incurable del canal anal deben esperar un mínimo de ≥ 28 días (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) después de la fecha de finalización de la quimioterapia antes de iniciar el tratamiento con nivolumab en este estudio; los pacientes que se someten a radioterapia paliativa en un sitio tumoral deben esperar un mínimo de ≥ 28 días a partir de la fecha de finalización de la radioterapia antes de iniciar el tratamiento con nivolumab (Parte A y B) o nivolumab +/- ipilimumab (Parte B) en este estudio.
• Los pacientes deben tener una edad ≥ 18 años en el momento del registro en el estudio; dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de nivolumab en pacientes < 18 años, los niños quedan excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 (Karnofsky ≥ 80 %).
• Leucocitos ≥ 2.000/µL.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/µL.
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• Plaquetas ≥ 100.000/µL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 veces el LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN O aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Antes de la inclusión en el estudio, se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el estudio y sobre los posibles factores de riesgo de un embarazo no deseado; la paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado que documente esta conversación; los efectos de nivolumab e ipilimumab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por este motivo, las mujeres en edad fértil (MJF) y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio; las MJF DEBEN tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento con nivolumab con o sin ipilimumab; la sensibilidad mínima de la prueba de embarazo debe ser de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG; si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir nivolumab con o sin ipilimumab y no debe ser incluida en el estudio.
• Se define como mujer en edad fértil (MJF) a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no esté en la menopausia; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
• Se indicará a las MJF que reciben nivolumab (Partes A+B) o nivolumab e ipilimumab (Parte B) que sigan utilizando métodos anticonceptivos durante un período de 5 meses después de la última dosis del producto de investigación; se indicará a los hombres que reciben nivolumab (Partes A+B) o nivolumab e ipilimumab (solo Parte B) y que tienen relaciones sexuales con MJF que sigan utilizando métodos anticonceptivos durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto de investigación; estas duraciones se han calculado utilizando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que las MJF utilicen métodos anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días y los hombres que tienen relaciones sexuales con MJF utilicen métodos anticonceptivos durante 5 vidas medias más 90 días.
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja que participa) debe informar inmediatamente al médico tratante; si, tras el inicio del producto de investigación, se descubre posteriormente que una paciente del estudio está embarazada o que pudo haber estado embarazada en el momento de la exposición al producto de investigación, incluido el período de al menos 6 vidas medias después de la administración del producto, el producto de investigación se suspenderá permanentemente de forma adecuada (por ejemplo, reduciendo la dosis si es necesario para la seguridad de la paciente); el investigador debe notificar inmediatamente a BMS este evento y registrar el embarazo en el Formulario de Vigilancia del Embarazo (no es un formulario de evento adverso grave [EAG]); la información inicial sobre un embarazo debe informarse inmediatamente a BMS, y la información sobre el resultado debe proporcionarse una vez que se conozca el resultado; los Formularios de Vigilancia del Embarazo completos deben enviarse a BMS de acuerdo con los procedimientos de notificación de EAG; cualquier embarazo que se produzca en la pareja femenina de un participante masculino del estudio debe notificarse al patrocinador. La información sobre este embarazo se recogerá en el Formulario de Vigilancia del Embarazo; los procedimientos requeridos por el protocolo para la interrupción del estudio y el seguimiento deben realizarse en la paciente, a menos que estén contraindicados por el embarazo (por ejemplo, estudios de rayos X); deben considerarse otros procedimientos de seguimiento del embarazo adecuados si está indicado; además, el investigador debe informar y realizar un seguimiento de la información sobre el curso del embarazo, incluidos los resultados perinatales y neonatales; los bebés deben ser seguidos durante un mínimo de 8 semanas.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Se permiten las metástasis cerebrales si han sido tratadas adecuadamente con radioterapia o cirugía y han permanecido estables durante al menos tres meses antes del registro; los pacientes elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos; no debe haber evidencia de progresión en la resonancia magnética (RM) durante un mínimo de 4 semanas después de la finalización del tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de administración de nivolumab; también debe haber ausencia de necesidad de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Disposición para la evaluación de la función cardíaca, incluida la electrocardiografía (ECG) y el ecocardiograma (ECHO), para cualquier paciente con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o en riesgo debido a una enfermedad cardiovascular subyacente o exposición a fármacos cardiotóxicos, según lo indique clínicamente.
• Todos los pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) si no se les han realizado en los últimos 6 meses.
• Si son VIH positivos, todos los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden ser elegibles para el estudio, siempre que su recuento de células CD4+ sea ≥ 300/µL; su carga viral sea indetectable; y estén recibiendo actualmente terapia antirretroviral altamente activa (TARGA).
• Todos los pacientes VIH positivos estarán bajo el cuidado de un especialista en enfermedades infecciosas; si no se establece una relación con un especialista en enfermedades infecciosas, se consultará a un especialista en enfermedades infecciosas; los registros de todos los recuentos virales y los recuentos de células T periféricas deben enviarse al coordinador del estudio para realizar un seguimiento de estos valores durante el curso del tratamiento.
• Todos los pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de detección de hepatitis; los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C pueden incluirse en este estudio, siempre que sus pruebas de función hepática permanezcan dentro de los límites indicados anteriormente; los pacientes deben ser seguidos por un hepatólogo durante el curso de este estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (EA) debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas (es decir, EA de grado ≥ 2 presentes); se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado), siempre y cuando la lesión que se esté considerando para la radioterapia paliativa no sea una lesión diana.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-ligando de muerte celular programada 2 (PD-L2), anti-proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab (Partes A+B) y/o ipilimumab (Parte B).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que puedan recurrir, lo que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluido el uso crónico prolongado de corticosteroides sistémicos (definido como el uso de corticosteroides durante un período de un mes o más), deben ser excluidos; esto incluye, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; enfermedad autoinmune sistémica como lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson deben ser excluidos debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de la administración del fármaco del estudio; se permiten los corticosteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenales ≤ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa; se permite a los pacientes utilizar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima); se permiten las dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, incluso si son ≤ 10 mg/día de equivalentes de prednisona; se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• No se permite ninguna otra neoplasia previa, excepto las siguientes: cáncer de piel basocelular o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer cervical in situ, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del que el paciente se encuentra actualmente en remisión completa o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos tres años.