Pembrolizumab y terapia con anticuerpos monoclonales en cáncer avanzado.

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener un tumor sólido metastásico o no susceptible de resección histológicamente o citológicamente confirmado.

2. El paciente debe tener uno o más tumores medibles según la definición de RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada (o PET/TC, si el paciente es alérgico al medio de contraste para TC).

3. Los pacientes solo pueden incluirse en uno de los brazos de tratamiento de este ensayo.

4. El investigador seleccionará el brazo de tratamiento adecuado para el paciente con los siguientes requisitos: (a) Los pacientes no deben haber presentado progresión o intolerancia previa a un anticuerpo monoclonal (Mab) específico y, a continuación, incluirse en un brazo con el mismo anticuerpo monoclonal más pembrolizumab; (b) el anticuerpo monoclonal del brazo seleccionado debe considerarse un tratamiento estándar o estar incluido en las guías de la NCCN (www.nccn.org) para ese tipo de cáncer. Para el brazo 1, se permite que los pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC) HER2 positivo, candidatos a recibir trastuzumab como terapia de mantenimiento, lo hagan después de la terapia combinada con taxano más trastuzumab más pertuzumab.

5. Deben haber recuperado las toxicidades agudas del tratamiento previo:

1. Deben haber transcurrido > 3 semanas desde la administración de cualquier agente experimental.

2. Deben haber transcurrido > 2 semanas desde la administración de cualquier radioterapia, o ≥ 3 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, para el tratamiento con agentes citotóxicos o biológicos (≥ 6 semanas para mitomicina o nitrosoureas). Se permite el tratamiento crónico con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina no experimentales u otro tratamiento de apoyo o hormonal.

6. El paciente debe tener parámetros biológicos adecuados, según lo demuestren los siguientes recuentos sanguíneos en el momento del cribado:

7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 mm3, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109 L, hemoglobina ≥ 9 g/dL.

8. Creatinina sérica ≤ 2,0, bilirrubina total ≤ 2 mg/dL, AST/ALT ≤ 5 veces el límite superior del rango normal (LSN).

9. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales institucionales. Si la TSH está por encima del límite superior del rango normal, se acepta una T4 libre dentro de los límites normales institucionales.

10. Evento adverso sistémico previo persistente no hematológico de grado ≥ 2 (excepto alopecia o anomalía electrolítica corregible con suplementación).

11. El paciente debe tener un índice de estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.

12. Las mujeres en edad fértil (es decir, mujeres premenopáusicas o no estériles quirúrgicamente) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aceptable (abstinencia, anticonceptivo oral o método de doble barrera) durante la duración del estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento en este ensayo.

Criterios de inclusión solo para la fase II:

1. Los pacientes deben tener cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica HER2 positivo no susceptible de resección para ser incluidos en la cohorte 1 de la parte de la fase II con pembrolizumab más trastuzumab.

2. Los pacientes deben tener MBC HER2 positivo para ser incluidos en la cohorte 2 de la parte de la fase II con pembrolizumab más trastuzumab.

3. Los pacientes deben tener MBC HER2 positivo para ser incluidos en la parte de la fase II con pembrolizumab más ado-trastuzumab emtansina.

4. Los pacientes deben tener carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) para ser incluidos en la cohorte 1 de la parte de la fase II con pembrolizumab más cetuximab.

5. Los pacientes deben tener CRC con KRAS, BRAF y NRAS de tipo salvaje para ser incluidos en la cohorte 2 de la parte de la fase II con pembrolizumab más cetuximab.

Criterios de exclusión:

1. Infección clínicamente activa y grave > Grado 2 según CTCAE (versión 4.03).

2. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

3. El paciente debe tener metástasis cerebrales conocidas, a menos que hayan sido tratadas previamente y estén bien controladas durante al menos 1 mes (definido como clínicamente estable, sin edema, sin esteroides y estable en 2 exploraciones con un intervalo de al menos 4 semanas).

4. Incapacidad para completar el proceso de consentimiento informado y cumplir con el plan de tratamiento del protocolo y los requisitos de seguimiento.

5. El paciente debe tener una infección activa conocida por VIH, hepatitis B o hepatitis C (no es necesario que los pacientes se sometan a pruebas para detectar la presencia de estos virus antes de la terapia en este protocolo).

6. Requiere una dosis diaria de corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona o equivalente al día.

7. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor, que no sea una cirugía diagnóstica (por ejemplo, una cirugía realizada para obtener una biopsia para el diagnóstico sin la extirpación de un órgano) dentro de las 4 semanas previas al día 1 del tratamiento en este estudio.

8. El paciente tiene antecedentes de alergia o hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes, o el paciente presenta alguno de los eventos descritos en las secciones de contraindicaciones o advertencias y precauciones especiales del producto o del prospecto del medicamento comparador.

9. El paciente tiene factores de riesgo médicos graves que afectan a cualquiera de los principales sistemas de órganos, o trastornos psiquiátricos graves, que podrían comprometer la seguridad del paciente o la integridad de los datos del estudio.

10. El paciente recibirá cualquier otra terapia antitumoral durante su participación en este ensayo.

11. Tratamiento previo con pembrolizumab. Se permite la administración de otros inhibidores de PD-1 o inhibidores de PD-L1.

12. Enfermedad autoinmune activa o previa documentada que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años.

Criterios de exclusión solo para la parte de la fase II:

1. Pacientes con antecedentes de más de un cáncer primario, con la excepción de: a) cáncer de piel no melanoma curado mediante resección; b) carcinoma cervical in situ tratado de forma curativa; o c) otro tumor sólido primario tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida y sin tratamiento administrado durante los 2 años previos a la inclusión.