Estudio de pacientes con cáncer colorrectal (estadio IIIC) tratados con regorafenib o con la terapia estándar (sin tratamiento) tras la quimioterapia adyuvante con FOLFOX.

Criterios de inclusión:

• Se ha obtenido un formulario de autorización del paciente (HIPAA) firmado antes del registro.
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de la realización de cualquier procedimiento específico del ensayo.
• Edad ≥ 18 años.
• Cáncer colorrectal estadio IIIC (T4a, N2a, M0) o (T3-4a, N2b, M0), o (T4b, N1-N2, M0) (según la AJCC, 7ª edición).
• Debe haber iniciado la quimioterapia adyuvante con FOLFOX en un plazo de 8 semanas desde la resección del carcinoma colorrectal.
• Tomografía computarizada (TC) que demuestre la ausencia de evidencia de enfermedad (AEE) tras la finalización de la terapia adyuvante. Nota: Esta TC también se utilizará para el análisis de textura.
• Recibió FOLFOX dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con regorafenib.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas (3 meses).
• Perfil metabólico completo (PMC) dentro de los límites normales.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según se evalúe mediante los siguientes requisitos de laboratorio:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN.
• Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN.
• Lipasa ≤ 1,5 veces el LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN.
• Relación normalizada internacional (RNI)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 veces el LSN. (Se permitirá la participación de los sujetos que estén recibiendo tratamiento profiláctico con un agente como la warfarina o la heparina, siempre que no exista evidencia previa de una alteración subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará un seguimiento estrecho, con evaluaciones al menos semanales, hasta que la RNI/TTP se estabilice, según una medición que se realice antes de la dosis, según lo definido por el estándar de atención local).
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3. No se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión.
• Antígeno carcinoembrionario (CEA) normal antes de la inclusión en el estudio.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada de la Dieta Modificada para la Enfermedad Renal (DME).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días previos al inicio del fármaco del estudio. No se requiere que las mujeres posmenopáusicas (definidas como ausencia de menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente se sometan a una prueba de embarazo. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador.
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados a partir de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI) hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o de un colaborador designado.
• El sujeto debe ser capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Se permite el uso discrecional de factores de crecimiento.

Criterios de exclusión:

• Participación previa en el tratamiento durante este estudio. No se permitirá que los sujetos que se retiren permanentemente de la participación en el estudio vuelvan a ingresar en el estudio.
• Hipertensión no controlada (presión sistólica >140 mm Hg o presión diastólica >90 mm Hg [Criterios comunes de toxicidad del NCI para los efectos adversos (CTCAE) v4.03] en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Evidencia de tumor residual.
• Presencia de metástasis local o a distancia.
• Tratamiento antiangiogénico previo.
• Función hematológica, renal o hepática anormal.
• Función pulmonar alterada.
• Evidencia de ≥ neuropatía de grado 2.
• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa, que incluye:

• Insuficiencia cardíaca congestiva: Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) > Clase II.
• Enfermedad coronaria activa.
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o la digoxina.
• Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de inicio reciente en los 3 meses previos a la aleatorización o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Cualquier evento hemorrágico o de sangrado ≥ NCI CTCAE de grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio.
• Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los accidentes isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Sujetos con cualquier cáncer previamente no tratado o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología del cáncer de mama, excepto el cáncer cervical in situ, el carcinoma basocelular tratado o el tumor superficial de la vejiga. Se permite la participación de sujetos que hayan sobrevivido a un cáncer que haya sido tratado de forma curativa y que no presenten evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes de la aleatorización. Todos los tratamientos contra el cáncer deben haberse completado al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio (es decir, fecha de firma del formulario de consentimiento informado).
• Pacientes con feocromocitoma.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección crónica o activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento con terapia antiviral.
• Infección en curso > Grado 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Presencia de una herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.
• Deshidratación de grado ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Pacientes con trastornos convulsivos que requieren medicación.
• Proteinuria persistente ≥ Grado 3 NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 horas, medida por la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria).
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes en el momento del consentimiento informado.
• Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (≥ disnea de grado 2, versión 4.03 del NCI-CTCAE).
• Antecedentes de trasplante de órganos (incluido el trasplante de córnea).
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de las formulaciones que se administren durante el curso de este ensayo.
• Cualquier condición de malabsorción.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.
• Terapia antitumoral concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) distinta del tratamiento del estudio (regorafenib, otros agentes que se estén investigando en combinación con regorafenib).
• Uso previo de regorafenib.
• Uso concurrente de otro fármaco o terapia de investigación (es decir, fuera del tratamiento del estudio) durante o dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión en el ensayo (firma del formulario de consentimiento informado).
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio.
• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina) o con heparinas y heparínidos.

• Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica según se describe a continuación:
• Se permite la warfarina a baja dosis (1 mg por vía oral, una vez al día) con RNI-TP ≤ 1,5 veces el LSN. Se han notificado sangrados poco frecuentes o elevaciones de la RNI-TP en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben terapia con regorafenib. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina de forma concomitante deben ser controlados periódicamente para detectar cambios en la TP, la RNI-TP o episodios de sangrado clínico.
• Aspirina a baja dosis (≤ 100 mg al día).
• Dosis profilácticas de heparina.
• Uso de cualquier remedio herbal (por ejemplo, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]). Nota: El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y otros factores de crecimiento hematopoyético pueden utilizarse en el manejo de la toxicidad aguda, como la neutropenia febril, cuando esté clínicamente indicado o a discreción del investigador. Sin embargo, no se pueden sustituir por una reducción de la dosis requerida. Se permite que los sujetos tomen eritropoyetina crónica.