Un estudio de escalada de dosis de MM-398 más irinotecán en pacientes con cáncer avanzado irresecable.

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 75 años.

2. Carcinoma histológicamente confirmado.

3. Enfermedad avanzada o metastásica documentada que no sea adecuada para la resección quirúrgica completa.

4. Lesiones medibles o evaluables según los criterios RECIST v1.1.

5. Estado funcional ECOG de 0 a 1.

6. Reservas de médula ósea adecuadas, según lo evidencie:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L sin el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos.
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobina > 9 g/dL (se puede realizar una transfusión para mantener o superar este nivel).

7. Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5; aPTT < 1,5 veces el límite superior normal (LSN); EXCEPCIÓN: los pacientes que reciben terapia anticoagulante completa debido a tromboembolismo venoso (TEV) deben tener una RNI dentro del rango (generalmente entre 2 y 3).

8. Función renal adecuada, según lo evidencie:

• Creatinina sérica: < 150 µmol/l.
• Depuración de creatinina calculada > 50 ml/min (recomendación: calcular según la fórmula MDRD).

9. Bilirrubina total < 1,0 veces el límite superior normal (LSN).

10. ECG normal o ECG sin hallazgos clínicamente significativos.

11. Seguimiento regular factible. Un paciente inscrito debe ser tratado y seguido en el centro participante.

12. Capaz de comprender y firmar un consentimiento informado.

13. No debe existir ninguna contraindicación para ninguno de los fármacos del estudio.

14. Inscripción en un sistema nacional de atención médica (incluido el CMU para Francia). NOTA: se permite la exposición previa a irinotecán, excepto para los pacientes refractarios a irinotecán (es decir, criterios de exclusión).

Criterios de exclusión:

1. Metástasis activas del sistema nervioso central (indicadas por síntomas clínicos, edema cerebral, necesidad de esteroides o enfermedad progresiva).

2. Enfermedad ósea exclusiva.

3. Trastorno gastrointestinal (GI) clínicamente significativo, incluidos trastornos hepáticos, hemorragias, inflamación, obstrucción GI o diarrea > grado 1.

4. Pacientes refractarios a irinotecán (es decir, exposición previa a terapia basada en irinotecán con enfermedad progresiva como mejor respuesta).

5. Respuestas conocidas de toxicidad limitante de dosis (TLD) a irinotecán.

6. Pacientes conocidos por ser homocigotos para UGT1A1 \*28.

7. Antecedentes de cualquier segunda neoplasia en los últimos 3 años; los pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel basal o de células escamosas son elegibles. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias son elegibles si han estado libres de la enfermedad de forma continua durante al menos 3 años.

8. Exposición previa a MM-398.

9. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM-398 u otros productos liposomal.

10. Enfermedades concomitantes que serían una contraindicación relativa para la participación en el ensayo, como enfermedad cardíaca o hepática activa.

• Eventos trombembólicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular) menos de 6 meses antes de la inclusión.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA, arritmias ventriculares.

11. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal.

12. Infección activa o fiebre inexplicable > 38,5 °C durante las visitas de selección o el primer día programado de administración de la dosis (a discreción del investigador, se pueden incluir pacientes con fiebre tumoral), que, en opinión del investigador, pueda comprometer la participación del paciente en el ensayo o afectar el resultado del estudio.

13. Quimioterapia previa administrada dentro de las 3 semanas anteriores, o dentro de un intervalo de tiempo menor al de al menos 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes del primer día programado de administración de la dosis en este estudio.

14. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

15. Radioterapia recibida en los últimos 14 días.

16. Cirugía mayor o traumatismo en los últimos 28 días.

17. Cualquier otra condición médica o social que, a juicio del investigador, probablemente interfiera con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interfiera con la interpretación de los resultados, incluido el régimen de tutela y la curatela.

18. Embarazo o lactancia; las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en el momento de la inscripción, según una prueba de embarazo en orina o suero. Tanto los pacientes masculinos como femeninos en edad reproductiva deben aceptar utilizar un método anticonceptivo fiable durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

19. Administración concomitante de hierba de San Juan o anticonvulsivos inductores del CYP3A4 (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, eritromicina, diltiazem y verapamil.

20. Administración concomitante de vacunas víricas atenuadas, como la vacuna contra la fiebre amarilla.

21. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

22. Hepatitis B o C activa conocida y/o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo o crónico.