Estudio de fase II de perindopril y regorafenib en mCRC.

Criterios de inclusión:

Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (cCRM) que han presentado progresión tras o durante el tratamiento con, o son intolerantes a, todos los fármacos aprobados para el cCRM y que cumplen los requisitos para recibir regorafenib.

Para ser elegibles, se deben cumplir todos los criterios de inclusión.

Un paciente debe:

• Comprender, estar dispuesto a dar su consentimiento y firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
• Ser hombre o mujer y tener ≥ 18 años de edad.
• Presentar documentación histológica o citológica de adenocarcinoma del colon o recto.
• Ser un paciente con cáncer colorrectal metastásico (estadio IV) previamente tratado con quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, una terapia anti-VEGF y, si el gen KRAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR.
• Presentar progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de las terapias estándar aprobadas, o haber experimentado intolerancia a la terapia previa.
• Ser un paciente con cCRM metastásico con enfermedad medible o no medible.
• Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Tener un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 (dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio).
• Presentar una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según se mida mediante las siguientes pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio:

• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el LSN (< 5 veces el LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer).
• Lipasa < 1,5 veces el LSN.
• Creatinina sérica < 1,5 veces el LSN.
• Tasa de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada de la dieta modificada para la enfermedad renal.
• Relación normalizada internacional (RNI) del tiempo de protrombina (TP; PT-INR) y el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) < 1,5 veces el LSN.
• Recuento de plaquetas > 100 000/mm3, hemoglobina > 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm3.
• Fosfatasa alcalina límite ≤ 2,5 veces el LSN (< 5 veces el LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer).
• Si es mujer y tiene potencial de fertilidad, debe obtener un resultado NEGATIVO en una prueba de embarazo realizada un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Si es mujer y tiene potencial de fertilidad o si es hombre, debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (por ejemplo, abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral o método de doble barrera) según el criterio del investigador o de un colaborador designado, a partir de la fecha en que se firma el FCI hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan los siguientes criterios en el momento del cribado serán excluidos:

• Los pacientes con hipotensión (presión arterial inferior a 90/60 mm Hg) o con riesgo de hipotensión sintomática (desmayo o mareos) serán excluidos.
• Tratamiento previo con regorafenib o cualquier inhibidor de la quinasa que actúe sobre VEGFR.
• Participación previa en el tratamiento durante este estudio. No se permitirá que los pacientes que se retiren permanentemente de la participación en el estudio vuelvan a entrar en el estudio.
• Cáncer concurrente que requiera tratamiento distinto en cuanto al sitio primario o la histología del cáncer colorrectal.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio.
• Enfermedad cardíaca inestable o no controlada, que incluya: insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de inicio reciente (que comenzó en los últimos 3 meses); infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio; arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).
• Pacientes con feocromocitoma.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 6 meses previos al inicio de la medicación del estudio.
• Infección activa > grado 2 según la versión 4.03 de la NCI-CTCAE.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes conocidos de hepatitis B o C crónica.
• Pacientes con trastornos convulsivos que requieran medicación.
• Tumores metastásicos cerebrales o meníngeos sintomáticos, a menos que el paciente haya pasado > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión en el estudio y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento de la inclusión en el estudio. Además, el paciente no debe estar recibiendo terapia con esteroides aguda o en disminución (se acepta la terapia con esteroides crónica, siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de cribado).
• Antecedentes de aloinjerto de órganos.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica, incluidos los pacientes que han recibido una transfusión y/o una intervención endoscópica o quirúrgica electiva para controlar el evento hemorrágico dentro de las cuatro semanas previas al estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Insuficiencia o fallo renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Pacientes con insuficiencia hepática grave.
• Deshidratación, grado > 1 según la versión 4.03 de la NCI-CTC.
• Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.
• Cualquier enfermedad o afección médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del estudio.
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes en el momento del consentimiento informado.
• Proteinuria persistente de grado 3 o superior según los Criterios de Terminología Común (CTC). Cuantificación de la proteinuria mediante la relación proteína/creatinina en una muestra de orina aleatoria, preferiblemente tomada a media mañana. Si la relación proteína/creatinina es superior a 30 g/mol de creatinina, se debe realizar una prueba de proteínas en orina de 24 horas para confirmar la proteinuria de grado 3 o superior (> 3,5 g/24 horas).
• Pacientes que no puedan tragar medicamentos orales.
• Cualquier condición de malabsorción.
• Toxicidad no resuelta de grado superior a 1 según la versión 4.03 de la NCI-CTCAE atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ grado 2.
• Pacientes que son hipersensibles al perindopril, así como aquellos que son hipersensibles al regorafenib, al sorafenib, a los fármacos de la misma clase o a cualquier ingrediente de la formulación.
• Pacientes que no pueden tolerar la dosis completa de perindopril (4 mg) por cualquier motivo.
• Pacientes que reciben terapia antitumoral sistémica, incluido el tratamiento citotóxico, los inhibidores de la transducción de señales, la inmunoterapia, la terapia hormonal y las terapias experimentales o aprobadas durante este ensayo o dentro de los 14 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio.

Además, los pacientes serán excluidos por las siguientes razones (del prospecto de perindopril).

• Pacientes con antecedentes de angioedema hereditario/idiopático o angioedema relacionado con el tratamiento previo con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina.
• Mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas, mujeres en período de lactancia.
• Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.
• Los pacientes con tratamiento previo para la hipertensión con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de la angiotensina (BRA) deben ser excluidos. No se permitirá la coadministración de IECA, incluido COVERSYL®, con otros agentes que bloqueen el sistema renina-angiotensina (SRA), como los BRA o los fármacos que contienen aliskirena, ya que dicho tratamiento se ha asociado con un aumento de la incidencia de hipotensión grave, insuficiencia renal e hiperpotasemia.