Un estudio de napabucasina (BBI-608) en combinación con FOLFIRI en pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado.

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado y firmado del paciente para participar en el ensayo, de acuerdo con las directrices de la ICH aplicables y los requisitos locales y reglamentarios, antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Debe tener un CRC avanzado confirmado histológicamente con metástasis.

3. Debe haber fracasado el tratamiento con un régimen que contenga un fluoropirimidínico, oxaliplatino con o sin bevacizumab para la enfermedad metastásica. Todos los pacientes deben haber recibido un mínimo de 6 semanas del régimen de primera línea que incluyó bevacizumab (si corresponde), oxaliplatino y un fluoropirimidínico en el mismo ciclo. El fracaso del tratamiento se define como progresión radiológica durante o en menos de 6 meses después de la última dosis de la terapia de primera línea.

4. La terapia con FOLFIRI es apropiada para el paciente y está recomendada por el investigador.

5. Se deben realizar estudios de imagen, incluidos TC/RM de tórax/abdomen/pelvis u otras exploraciones, según sea necesario, para documentar todos los sitios de la enfermedad, dentro de los 21 días previos a la aleatorización. Los pacientes con enfermedad medible o enfermedad evaluable no medible son elegibles.

6. Debe tener un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Debe tener ≥ 18 años de edad.

8. Para pacientes de ambos sexos con potencial de fertilidad: debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos o tomar medidas para evitar el embarazo durante el estudio y durante 180 días para pacientes de ambos sexos después de la última dosis de FOLFIRI. Los pacientes que reciban napabucasina como agente único sin FOLFIRI deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos o tomar medidas para evitar el embarazo durante el estudio y durante 30 días para pacientes de sexo femenino y 90 días para pacientes de sexo masculino después de la última dosis de napabucasina.

9. Las mujeres con potencial de fertilidad (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 5 días previos a la aleatorización. La sensibilidad mínima de la prueba de embarazo debe ser de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG.

10. Debe tener alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × el límite superior normal (LSN) institucional [≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas] dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

11. Debe tener hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL dentro de los 14 días previos a la aleatorización. No debe haber requerido una transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior a la evaluación inicial de la Hgb.

12. Debe tener bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN institucional [≤ 2,0 × LSN en presencia de metástasis hepáticas] dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

13. Debe tener creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional o una depuración de creatinina > 50 ml/min (calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault [Colaboración de la Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)]) dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

14. Debe tener un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

15. Debe tener un recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L dentro de los 14 días previos a la aleatorización. No debe haber requerido una transfusión de plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación inicial de las plaquetas.

16. El paciente debe tener un estado nutricional adecuado con un índice de masa corporal (IMC) > 18 kg/m^2 y un peso corporal > 40 kg con albúmina sérica > 3 g/dL.

17. Se deben realizar otras evaluaciones de laboratorio basales, que se enumeran en la Sección 6.0, dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

18. El paciente debe dar su consentimiento para proporcionar, y el/los investigador(es) deben confirmar el acceso y aceptar enviar un bloque de tejido tumoral representativo fijado en formalina y parafinado, para que se puedan realizar los ensayos de biomarcadores específicos. El envío del tejido debe realizarse antes de la aleatorización, a menos que lo apruebe el patrocinador. En los casos en que las regulaciones del centro local impidan el envío de bloques de tejido tumoral, se prefieren dos núcleos de tumor de 2 mm del bloque y de 10 a 30 portaobjetos sin tinción de secciones completas de tejido tumoral representativo. Cuando no estén disponibles dos núcleos de tumor de 2 mm del bloque, se aceptan de 10 a 30 portaobjetos sin tinción de secciones completas de tejido tumoral representativo. Cuando no exista o esté disponible tejido tumoral previamente extirpado o biopsiado, con la aprobación del patrocinador/CRO designado, el paciente aún puede ser considerado elegible para el estudio.

19. El paciente debe dar su consentimiento para proporcionar una muestra de sangre para que se puedan realizar los ensayos de marcadores correlativos específicos.

20. Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben recibir el tratamiento del protocolo y ser seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables para los pacientes que se consideren para este ensayo. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes aleatorizados en este ensayo estén disponibles para la documentación completa del tratamiento, la evaluación de la respuesta, los eventos adversos y el seguimiento.

21. El tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días calendario posteriores a la aleatorización del paciente.

22. El paciente no está recibiendo terapia en un estudio clínico concurrente y el paciente acepta no participar en otros estudios clínicos interventionales durante su participación en este ensayo mientras esté en tratamiento. Los pacientes que participan en encuestas u estudios observacionales son elegibles para participar en este estudio.

Criterios de exclusión:

1. Quimioterapia o terapia biológica contra el cáncer si se administra antes de la primera dosis planificada del medicamento del estudio (napabucasina o FOLFIRI) dentro de un período de tiempo equivalente a la duración habitual del ciclo del régimen. Se hace una excepción para los fluoropirimidínicos orales (por ejemplo, capecitabina, S-1), en los que se debe observar un mínimo de 10 días desde la última dosis antes de la primera dosis planificada del medicamento del estudio. Se puede administrar una dosis estándar de bevacizumab (5 mg/kg) antes de la infusión de FOLFIRI, a criterio del investigador, siempre y cuando se tome una decisión definitiva de incluir o excluir bevacizumab antes de la aleatorización del paciente. Radioterapia, inmunoterapia (incluida la inmunoterapia administrada para fines no malignos) o agentes de investigación dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis planificada del medicamento del estudio, con la excepción de una dosis única de radiación de hasta 8 Gy (equivalente a 800 RAD) con fines paliativos para el control del dolor hasta 14 días antes de la aleatorización.

2. Más de un régimen de quimioterapia previo administrado en el entorno metastásico.

3. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.

4. Pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningeas conocidas, incluso si han sido tratados.

5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres no deben amamantar mientras toman el medicamento del estudio y durante 4 semanas después de la última dosis de napabucasina o mientras se someten a tratamiento con FOLFIRI y durante 180 días después de la última dosis de FOLFIRI.

6. Trastornos gastrointestinales que, en opinión del investigador principal o responsable, impedirían significativamente la absorción de un agente oral (por ejemplo, oclusión intestinal, enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, resección extensa del estómago y el intestino delgado).

7. Incapacidad o falta de voluntad para tragar las cápsulas de napabucasina diariamente.

8. Tratamiento previo con napabucasina.

9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, heridas no cicatrizantes o cicatrización clínicamente significativas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o con un esfuerzo leve), infección no controlada o enfermedad o situación social psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

10. Hipersensibilidad conocida al 5-fluorouracilo/leucovorina.

11. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

12. Hipersensibilidad conocida al irinotecán.

13. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).

14. Pacientes que reciben tratamiento con hierba de San Juan o fenitoína.

15. Pacientes que planean recibir la vacuna contra la fiebre amarilla durante el curso del tratamiento del estudio.

16. Glucuronidación anormal de la bilirrubina, síndrome de Gilbert conocido.

17. Pacientes con intervalo QTc > 470 milisegundos.

18. Para pacientes que van a ser tratados con un régimen que contenga bevacizumab:

• Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) > Clase II de la New York Heart Association (NYHA); enfermedad arterial coronaria activa, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio; angina de novo no evaluada dentro de los 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).
• Hipertensión no controlada actual (presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo), así como antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Antecedentes de eventos trombóticos o embólicos arteriales (dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio).
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, disección aórtica, enfermedad vascular periférica sintomática).
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa.
• Procedimiento quirúrgico mayor (incluida biopsia abierta, traumatismo significativo, etc.) dentro de los 28 días, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio, así como procedimiento quirúrgico menor (excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular o una biopsia de médula ósea) dentro de los 7 días previos a la inscripción en el estudio.
• Proteinuria en la exploración, según lo demuestre el análisis de orina con proteinuria ≥ 2+ (los pacientes en los que se detecte ≥ 2+ de proteinuria en el análisis de orina en tira reactiva en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave y no cicatrizante en curso.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del bevacizumab.
• Antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (RPLS).
• Antecedentes de hipersensibilidad a las células de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

19. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ del cuello uterino curado u otros tumores sólidos curados sin evidencia de enfermedad durante > 3 años.

20. Cualquier condición de enfermedad activa que haga que el tratamiento del protocolo sea peligroso o que perjudique la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo.

21. Cualquier condición (por ejemplo, psicológica, geográfica, etc.) que no permita el cumplimiento del protocolo.