Estudio de nintedanib más bevacizumab en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Edad >18 años

2. Cáncer sólido avanzado o metastásico histológicamente confirmado para el cual bevacizumab está indicado: carcinoma de células renales, adenocarcinoma colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, carcinoma ovárico refractario a platino, carcinoma cervical.

3. Esperanza de vida de al menos 3 meses

4. Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1

5. Progresión después de al menos una terapia sistémica de primera línea para la enfermedad metastásica

6. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST o cualquier otro requisito previo para la evaluación de los criterios de valoración principales.

7. Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, antes de la inclusión en el estudio

8. Resolución de todos los eventos adversos agudos resultantes de terapias oncológicas previas, con una calificación de NCI CTCAE de grado menor o igual a 1 o en el valor basal (excepto alopecia)

9. Función orgánica adecuada según los siguientes criterios:

• AST/ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en caso de metástasis hepáticas o AST/ALT ≤ 1,5 x LSN en pacientes sin metástasis hepáticas
• bilirrubina sérica total dentro de los límites normales, independientemente de las metástasis hepáticas
• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500
• Plaquetas > 100.000 sin soporte de transfusión en los últimos 28 días
• Hemoglobina > 9,0 sin soporte de transfusión en los últimos 28 días
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN
• Tiempo de protrombina/INR y tiempo de tromboplastina parcial dentro de los límites normales
• Análisis de orina ≤ 1+ de proteínas

10. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio

Criterios de exclusión:

1. Se permite la terapia previa con bevacizumab, pero se excluyen los pacientes que experimentaron toxicidades graves limitantes de la dosis durante la terapia previa con bevacizumab.

2. Tratamiento previo con nintedanib (BIBF1120). Hipersensibilidad conocida a nintedanib, cacahuete o soja, o a cualquier otro fármaco del estudio, sus excipientes o a los medios de contraste.

3. Quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia (excepto para el cerebro y las extremidades) o inmunoterapia, o terapia con anticuerpos monoclonales o inhibidores de la tirosina quinasa en los últimos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.

4. Radioterapia en la lesión diana en los últimos 3 meses antes de la imagen de referencia.

5. Persistencia de toxicidad relacionada con la terapia clínicamente relevante de quimioterapia y/o radioterapia previas.

6. Antecedentes de afectación cerebral por cáncer, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o nueva evidencia de enfermedad cerebral o leptomeningea. Se permiten pacientes con lesiones cerebrales irradiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, los pacientes estén asintomáticos y no se hayan utilizado esteroides durante al menos 28 días.

7. Enfermedad leptomeningea

8. Tumores de localización central con evidencia radiográfica de invasión local de los vasos sanguíneos principales

9. Tratamiento con otros fármacos en investigación o tratamiento en otro ensayo clínico en los últimos 4 semanas antes del inicio de la terapia o de forma concomitante con el ensayo.

10. Anticoagulación terapéutica (excepto heparina de dosis bajas y/o lavado con heparina según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto terapia de dosis bajas con ácido acetilsalicílico <325 mg por día).

11. Lesiones importantes y/o cirugía en los últimos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio con curación incompleta de la herida y/o cirugía planificada durante el período de tratamiento del estudio.

12. Antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.

13. Predisposición hereditaria conocida a hemorragias o trombosis

14. Enfermedades cardiovasculares significativas (es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, antecedentes de infarto en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva >Clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York, arritmia cardíaca grave, derrame pericárdico)

15. Proteinuria CTCAE de grado 2 o superior

16. Creatinina >1,5 LSN o TFG <45 ml/min

17. Función hepática: bilirrubina total fuera de los límites normales; ALT o AST >2,5 LSN en pacientes sin metástasis hepáticas. Para pacientes con metástasis hepáticas: bilirrubina total fuera de los límites normales, ALT o AST >5 x LSN

18. Parámetros de coagulación: relación normalizada internacional (RNI) >2, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) >50% de la desviación del LSN institucional

19. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500/ml, plaquetas <100.000/ml, hemoglobina <9,0 g/dl

20. Otros cánceres en los últimos 5 años, distintos del carcinoma basocelular de la piel o del carcinoma in situ del cuello uterino

21. Infecciones graves activas, en particular si requieren terapia antibiótica o antimicrobiana sistémica

22. Infección activa o crónica por hepatitis C y/o B

23. Trastornos o anomalías gastrointestinales que interfieran con la absorción del fármaco del estudio

24. Enfermedad grave o enfermedad concomitante no oncológica, como enfermedad neurológica, psiquiátrica, infecciosa o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, y que, según el criterio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para la inclusión en el estudio.

25. Pacientes que están sexualmente activos y que no están dispuestos a utilizar un método de anticoncepción médicamente aceptable (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos o pareja vasectomizada para las participantes, preservativos para los participantes).

26. Embarazo o lactancia. Las pacientes deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de β-HCG en orina o suero) antes de comenzar el tratamiento del estudio y deben aceptar el uso de anticoncepción eficaz durante el estudio y durante tres meses después de la última dosis de nintedanib.

27. Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento

28. Abuso activo de alcohol o drogas

29. Procedimientos quirúrgicos menores, como la colocación de un Mediport o biopsias con aguja gruesa, en los 7 días previos al tratamiento del estudio

30. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia arterial, angioplastia transluminal percutánea (ATCP) o injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) en los últimos 6 meses

31. Antecedentes de hemorragia pulmonar o hemoptisis en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio

32. Heridas abiertas o fracturas no cicatrizadas en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio

33. Enfermedad conocida por VIH o SIDA