Un estudio de PDR001 en combinación con LCL161, everolimus o panobinostat.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento.
• Pacientes con cáncer avanzado/metastásico, con enfermedad medible según la versión 1.1 de los criterios RECIST, que hayan presentado progresión a pesar de la terapia estándar o que sean intolerantes a la terapia estándar, o para los cuales no exista una terapia estándar. Los pacientes deben pertenecer a uno de los siguientes grupos:

• CRC • Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) • Cáncer de mama triple negativo (CMTN) • Carcinoma de células renales (CCR)

• ECOG ≤ 2
• El paciente debe tener un sitio de enfermedad para realizar una biopsia y ser candidato para una biopsia tumoral según las pautas de la institución. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia tumoral en la fase de selección y, nuevamente, durante la terapia en este estudio.
• Se permite la terapia previa con inhibidores de PD-1/PD-L1, siempre y cuando cualquier toxicidad atribuida a la terapia previa dirigida a PD-1 o PD-L1 no haya provocado la interrupción de la terapia.

Criterios de exclusión:

• Presencia de metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC que requieran terapia local dirigida al SNC dentro de las 2 semanas anteriores.
• Los pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de un tratamiento en investigación serán excluidos de la participación en el brazo correspondiente, pero son elegibles para la participación en otro brazo del estudio; los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a derivados de la rapamicina serán excluidos de la participación en el brazo de everolimus.
• Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis inducida por fármacos de grado ≥2.
• Valores de laboratorio fuera del rango definido en el protocolo.
• Función cardíaca alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC) activo. Escalada: hepatitis B (VHB) activa; Expansión: los pacientes con VHB crónico que estén recibiendo tratamiento no serán excluidos.
• Alteración de la función gastrointestinal (GI).
• Enfermedad maligna, distinta de la que se está tratando en este estudio.
• Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los agentes citotóxicos que tienen una toxicidad retardada importante, el período de eliminación es de 6 semanas; inmunoterapia previa: el período de eliminación es de 4 semanas.
• Infección activa que requiera terapia antibiótica sistémica.
• Pacientes que requieran tratamiento crónico con terapia esteroidea sistémica, distinto de esteroides de reemplazo o tratamiento con una dosis baja y estable de esteroides (<10 mg/día de prednisona o equivalente) para enfermedad metastásica estable del SNC.
• Pacientes que estén recibiendo tratamiento sistémico con cualquier medicamento inmunosupresor.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participación en un estudio interventional en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Presencia de toxicidad de grado ≥ 2 según CTCAE (excepto alopecia, neuropatía periférica y otot toxicidad, que se excluyen si son ≥ grado 3 según CTCAE) debido a la terapia previa.
• Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas ≤ 3 semanas antes de la primera dosis.

Criterios de exclusión adicionales para PDR001/LCL161:

• Pacientes que requieran medicamentos metabolizados a través de CYP3A4/5 y que tengan un índice terapéutico estrecho o medicamentos que sean sustratos de CYP3A4 y que causen prolongación del intervalo QT.
• Pacientes que requieran tratamiento con inhibidores fuertes de CYP2C8.

Criterios de exclusión adicionales para PDR001/Everolimus:

• Pacientes que requieran tratamiento con inhibidores moderados de CYP3A4.
• Pacientes que requieran tratamiento con un inhibidor o inductor fuerte de CYP3A4.

Criterios de exclusión adicionales para PDR001/Panobinostat:

• Paciente que haya recibido inhibidores de DAC.
• Paciente que necesite ácido valproico durante el estudio o dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis.
• Pacientes que requieran medicamentos que sean sustratos sensibles de CYP2D6 o sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho o que sean fármacos antiarrítmicos/fármacos con riesgo de prolongación del intervalo QT.
• Pacientes que requieran un inhibidor o inductor fuerte de CYP3A4.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o evento cardíaco reciente dentro de los 6 meses anteriores al estudio.
• Diarrea no resuelta ≥ grado 2 según CTCAE o una afección médica asociada con diarrea crónica.
• Toma de medicamentos con riesgo de prolongación del intervalo QT o que induzcan Torsade de pointes.

Criterios de exclusión adicionales para PDR001/QBM076:

• Pacientes que requieran medicamentos que sean inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4.
• Pacientes que requieran medicamentos con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho.
• Las mujeres que utilicen cualquier forma de anticoncepción hormonal (oral, inyectada, implantada, transdérmica) serán excluidas (a menos que estén dispuestas a cambiar a otra forma eficaz de anticoncepción bajo la supervisión de su médico).

Criterios de exclusión adicionales para PDR001/HDM201:

• Tratamiento previo con compuestos con el mismo mecanismo de acción que el propuesto para HDM201, es decir, una inhibición de la interacción de TP53 con HDM2, por ejemplo, RG7112 o CGM097.
• Pacientes que requieran los siguientes tratamientos: inhibidores moderados a fuertes de CYP3A4; cualquier sustrato de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho.
• Inductores moderados a fuertes de CYP3A4.
• Pacientes con valores fuera del rango para:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500/µL; Plaquetas <100 000/µL.

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión y exclusión definidos en el protocolo.