Estudio de irinotecán y AZD1775, un inhibidor selectivo de Wee 1, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en segunda línea y con mutaciones en RAS o BRAF.

Criterios de inclusión:

• Proporcionar consentimiento informado firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad de 18 años o más.
• Confirmación histológica o citológica de cáncer colorrectal (CCR) con muestra de tejido disponible, en estadio IV actualmente.
• Fallo de la terapia antitumoral de primera línea con un régimen basado en oxaliplatino y bevacizumab (ya sea mediante documentación radiológica de la progresión de la enfermedad o debido a toxicidad) o recurrencia posterior de la enfermedad tras la terapia de primera línea. Los pacientes que presenten recurrencia dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante con FOLFOX también se considerarán elegibles.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Al menos una lesión, que no haya sido irradiada previamente, que pueda medirse con precisión y que tenga un diámetro máximo (DM) de ≥ 10 mm mediante tomografía computarizada helicoidal (TC) o de ≥ 20 mm con técnicas convencionales (TC o resonancia magnética convencional) y que sea adecuada para mediciones repetidas precisas.
• Muestra tumoral confirmada como positiva para la mutación de KRAS o NRAS \[codones 12 y 13 (exón 2), 59 y 61 (exón 3) y 117 y 146 (exón 4)] o BRAF \[codón 600 (exón 15)].
• Los pacientes deben ser capaces de tragar las cápsulas de AZD1775.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento dentro de los 14 días previos al primer tratamiento del estudio con terapia convencional o tratamiento dentro de los 28 días previos al primer tratamiento del estudio con un fármaco en investigación.
• Recibido más de 1 línea de tratamiento sistémico para CCR avanzado/metastásico y/o un paciente cuya terapia de primera línea no contuviera oxaliplatino y bevacizumab.
• Tratamiento previo con un inhibidor de Wee1 o cualquier régimen que contenga irinotecán.
• Cualquier toxicidad no resuelta ≥ Grado 2 de la CTCAE de la terapia antitumoral previa, excepto alopecia y neurotoxicidad.
• La última radioterapia se realizó dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o radiación de campo limitado para paliación dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio (excluyendo la colocación de acceso vascular) que impediría la administración del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a AZD1775, irinotecán o cualquier excipiente de estos agentes.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables sin esteroides y anticonvulsivos durante al menos 3 meses.
• Valores de laboratorio según se indica a continuación (de los resultados de laboratorio durante el cribado):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 10^9/L (1500 por mm3)
• Plaquetas < 100 x 10^9/L (100 000 por mm3)
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Bilirrubina sérica > Límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT):
• > 2,5 x LSN
• > 5 x LSN, si hay metástasis hepáticas
• Depuración de creatinina < 50 cc/min medida o calculada mediante la ecuación de Cockcroft Gault.
• Condiciones cardíacas como las siguientes:
• Hipertensión no controlada (PA ≥ 170/100 a pesar de la terapia óptima)
• Insuficiencia cardíaca de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) Clase II o superior
• Cardiomiopatía previa o actual
• Si la insuficiencia cardíaca es de Clase I de la NYHA, la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante la exploración de adquisición múltiple de imágenes (MUGA) o ecocardiograma (ECO) es inferior al 50 %.
• Enfermedad cardíaca isquémica inestable (infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento, o angina que requiere el uso de nitratos más de una vez por semana).
• Intervalo QTc medio corregido en reposo utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres (según se calcula según los estándares institucionales) obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) con un intervalo de 2 a 5 minutos al inicio del estudio, o síndrome congénito de QT largo.
• Pacientes con arritmias ventriculares o supraventriculares significativas y pacientes con anomalías de la conducción cardíaca que no estén controladas (por ejemplo, con un marcapasos o medicación).
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría una ingesta y absorción adecuadas de un agente oral.
• Evidencia clínica de obstrucción intestinal en el momento de la inclusión en el estudio.
• Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando, o pacientes hombres o mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz.
• Antecedentes de otra neoplasia primaria dentro de los 5 años previos al inicio del tratamiento del estudio, excepto el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ, tratados adecuadamente. Los pacientes con un cáncer en estadio temprano, que hayan interrumpido la terapia hace al menos 3 años, pueden ser incluidos con el permiso del investigador principal si se considera poco probable que esa enfermedad interfiera con los puntos finales primarios de este estudio.