Panitumumab, solo o en combinación con trametinib, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica documentada en estudios de imagen diagnóstica.
• Progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino; para la terapia basada en oxaliplatino, el fracaso de la terapia también incluirá a los pacientes que progresaron dentro de los 12 meses posteriores a la terapia adyuvante y a los pacientes a los que se suspendió el oxaliplatino debido a toxicidad o reacción alérgica; los pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert que no pueden recibir irinotecán o los pacientes que son intolerantes al irinotecán o la fluoropirimidina son elegibles.
• Estado silvestre confirmado en los exones 2, 3 y 4 de KRAS; exones 2, 3 y 4 de NRAS; y BRAF, mediante pruebas estándar del tejido tumoral; el tejido utilizado para las pruebas puede haber sido recogido antes del tratamiento con terapia anti-EGFR.
• El paciente debe haber sido sometido a pruebas previas y tener disponibles los resultados del estado de mutación de KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) y EGFR del ADN tumoral circulatorio dentro de las 10 semanas previas al inicio de la terapia del estudio.
• Tratamiento previo con terapia anti-EGFR con evidencia de beneficio clínico, según se define por respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable prolongada con 16 o más semanas de tratamiento sin progresión radiográfica, según lo evaluado por el médico tratante y documentado en el historial médico; este tratamiento puede haber ocurrido en cualquier momento del curso clínico del paciente para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
• Progresión definitiva tras el tratamiento previo con terapia anti-EGFR, con progresión clínica documentada; los pacientes que interrumpieron la terapia anti-EGFR por cualquier otra razón, como disminución del estado funcional, hipersensibilidad u otros efectos adversos de la terapia, no son elegibles.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben ser de grado 1 o inferior según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.0) (excepto grado 2 o inferior para alopecia y neuropatía periférica).
• Presencia de enfermedad radiográficamente medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Los recuentos sanguíneos realizados dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³.
• Los recuentos sanguíneos realizados dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener plaquetas ≥ 100.000/mm³.
• Los recuentos sanguíneos realizados dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 veces el LSN (o ≤ 5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas).
• Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener albúmina ≥ 2,5 g/dL.
• La creatinina sérica realizada dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio debe ser ≤ 1,5 veces el LSN, o tener una depuración de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) de ≥ 50 mL/min.
• El tiempo de protrombina (TP)/relación normalizada internacional (RNI) y el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) realizados dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben ser ≤ 1,5 veces el LSN.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ límite inferior de la normalidad (LIN) mediante ecocardiograma (ECO) o gammagrafía miocárdica con adquisición múltiple (MUGA) dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos a la aleatorización y deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad para firmar el formulario de consentimiento informado; el formulario de consentimiento informado para este estudio debe ser firmado antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio y el inicio de cualquier terapia del estudio.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral, sin alteraciones gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección importante del estómago o los intestinos.
• En la cohorte 1, debe tener EGFR S492R u otra mutación del ectodominio detectada a partir del ADN tumoral circulatorio del plasma recogido después de la progresión tras el tratamiento previo con terapia anti-EGFR; puede tener una mutación concomitante en KRAS, NRAS o BRAF, si hay al menos una frecuencia alélica 5 veces mayor de la mutación EGFR más prevalente que la mutación KRAS/NRAS/BRAF más prevalente.
• En la cohorte 2, debe tener una o más mutaciones encontradas en el exon 2, 3 o 4 de KRAS; exon 2, 3 o 4 de NRAS; codón 600 de BRAF; o en MEK (MAP2K1); puede tener una mutación concomitante del ectodominio de EGFR, si la mutación del ectodominio de EGFR más prevalente no tiene una frecuencia alélica más de 5 veces mayor que la mutación KRAS/NRAS/BRAF más prevalente.
• En la cohorte 3, no debe tener mutación del ectodominio de EGFR ni ninguna mutación en KRAS, NRAS o BRAF.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de MEK o ERK.
• Retratamiento previo con terapia anti-EGFR tras la progresión del ciclo inicial de terapia anti-EGFR.
• Metástasis cerebrales conocidas no tratadas o metástasis cerebrales tratadas dentro de los 3 meses previos a la inclusión en este ensayo.
• Metástasis leptomeningeas o cerebrales sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia en los últimos 3 años, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino o el cáncer de piel no melanoma tratados adecuadamente y/o los sujetos con neoplasias secundarias indolentes son elegibles.
• Tratamiento previo dentro de los 21 días de la primera dosis del fármaco del estudio con cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento de investigación, o falta de recuperación de los efectos adversos de las terapias previas administradas más de 4 semanas antes del día 1 del estudio; todas las toxicidades de las terapias previas deben ser de grado 1 o inferior (o de grado 2 o inferior para alopecia o neuropatía periférica); se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante.
• Cualquier cirugía importante, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días previos a la aleatorización y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días previos a la aleatorización.
• Función cardíaca alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, según se define: a) fracción de eyección ventricular izquierda < límite inferior de la normalidad (LIN) en la gammagrafía miocárdica con adquisición múltiple (MUGA) o el ecocardiograma; b) síndrome del QT largo congénito o antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca inesperada; c) QT corregido con la fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 ms; d) antecedentes o evidencia de arritmias clínicamente significativas actuales no controladas; tenga en cuenta que los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la administración son elegibles; e) antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent dentro de los 6 meses previos a la aleatorización; f) antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva ≥ de clase II según la definición de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); g) hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; h) pacientes con desfibriladores intracardíacos.
• Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad mencionada anteriormente), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR).
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento.
• Antecedentes de trasplante de órganos u otros antecedentes de inmunodeficiencia.
• Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del estudio y/o el seguimiento.
• Reacción de hipersensibilidad o idiosincrasia conocida, inmediata o retardada, a los fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio o a los excipientes o al sulfóxido de dimetilo (DMSO).
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); se permitirán los sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada.
• Uso actual de un medicamento prohibido.