Un ensayo clínico de durvalumab y tremelimumab, administrados con radioterapia o ablación en pacientes con cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológica o citológicamente.
• CCR metastásico.
• Los sujetos deben haber recibido al menos dos esquemas de quimioterapia estándar para los cuales se consideraría que cumplen los requisitos, o la quimioterapia sistémica no está indicada en el caso de enfermedad metastásica de bajo volumen.
• Al menos un tumor para el cual se considere que la radioterapia paliativa es una terapia estándar apropiada (cohorte 1); o, al menos un tumor para el cual se considere que la ablación paliativa es una terapia estándar apropiada (cohorte 2).
• Al menos una lesión índice que no se someterá a radioterapia o ablación, y que sea medible según RECIST 1.1.
• Tener al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Consentimiento para biopsias tumorales (solo para pacientes incluidos en la etapa 1) y extracciones de sangre para fines de investigación (para todos los pacientes).
• Consentimiento para el uso de tejido archivado disponible y tumor obtenido durante un procedimiento estándar, para fines de investigación.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la Escala de Rendimiento de ECOG.
• Las mujeres deben ser no fértiles (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura bilateral de trompas, O antecedentes de ooforectomía bilateral) o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Demostrar una función orgánica adecuada, según lo definido en todos los análisis de detección, que deben realizarse dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.

• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 /mcL
• Plaquetas ≥ 100.000 /mcL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) O
• Depuración de creatinina medida o calculada (también se puede utilizar la TFG en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina) O
• Depuración de creatinina sérica > 40 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina.
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces el LSN O ≤ 5 veces el LSN para los sujetos con metástasis hepáticas.

La depuración de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

Criterios de exclusión:

• Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente de investigación o utiliza un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de tratamiento.
• Quimioterapia, anticuerpo monoclonal, terapia dirigida con moléculas pequeñas, dentro de las 4 semanas previas a la dosis n.º 1 o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en el estado basal) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente (excluyendo la alopecia o la toxicidad que no se espera que interfiera con el tratamiento planificado en el estudio).
• CCR con MSI-H conocido o sospechado.
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo de Grado ≥ 3 mientras recibe cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier evento adverso inmunológico no resuelto > Grado 1, incluidos los anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario, excepto las endocrinopatías y la amilasa/lipasa asintomática.
• Si el sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención según el criterio clínico del investigador antes de iniciar la terapia.
• Malignidad concurrente activa que requiera tratamiento sistémico.
• Metástasis conocidas en el SNC y/o metástasis carcinomatosas en el SNC. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables y no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo. Se permite el uso de esteroides tópicos.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico en los últimos 2 años. NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
• Tiene neumonitis activa no infecciosa.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa y no tratada (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C activa (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con las excepciones de la premedicación y los corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o los corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab, o a cualquier excipiente de la formulación.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando, o pacientes hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el momento del cribado hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab y tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la terapia con durvalumab en monoterapia, lo que sea el período de tiempo más largo.
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 1 electrocardiograma (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Sujetos con convulsiones no controladas.