Ensayo clínico para la prevención de la toxicidad cutánea asociada al panitumumab.

Antecedentes y justificación: EGFR representa la principal vía de activación de señales y la más estudiada en el desarrollo del carcinoma colorrectal. Las mutaciones de KRAS, NRAS, BRAF y PI3KA, así como la amplificación de ERBB2 y MET, son responsables de la mayoría de los casos de resistencia primaria a los tratamientos con anticuerpos anti-EGFR. A pesar de la identificación de estos mecanismos de resistencia, se detectó una resistencia primaria a la terapia en un cierto porcentaje de casos, en los que las características biomoleculares del tumor sugerirían una posible respuesta al tratamiento con anticuerpos anti-EGFR. En estos casos, deberían existir mecanismos de activación de la vía que actúen de forma alternativa, complementaria o paralela a la vía EGFR, permitiendo la progresión tumoral a pesar de la desactivación farmacológica de EGFR. La toxicidad cutánea es una característica de los fármacos que tienen como objetivo EGFR y se manifiesta principalmente como una foliculitis acneiforme estéril junto con infiltrados perifoliculares de neutrófilos, pero también como sequedad de la piel y paroniquia, que comienzan desde los primeros ciclos de tratamiento. Esta toxicidad cutánea parece estar estrechamente relacionada con la activación de citocinas proinflamatorias por parte de EGFR, capaces de activar activadores inflamatorios específicos, que inducen la quimiotaxis de los granulocitos neutrófilos. El licopeno es un compuesto que pertenece al grupo de los carotenoides, presente en gran cantidad en los tomates y sus derivados, y que tiene una actividad antioxidante extrema. En dermatología, el uso prolongado de ?-carotenoides en general y de licopeno en particular en la dieta ha demostrado ser eficaz en la protección de la piel contra el envejecimiento, los daños causados por el sol y la radioterapia, ya que estos compuestos pueden acumularse en la piel y, por lo tanto, contribuir a reducir los efectos de los radicales libres y la inflamación. Además, ya se ha descrito la capacidad del licopeno para inducir la apoptosis y para inhibir la progresión del ciclo celular en algunos tipos de células tumorales, tanto in vitro como in vivo. El licopeno parece ser capaz de suprimir significativamente la expresión nuclear de PCNA (antígeno nuclear de las células proliferantes, cofactor de la ADN polimerasa-?) y ?-catenina en las células neoplásicas, un sustrato esencial de la vía WNT/?-catenina, que a su vez está estrechamente relacionada con las vías de activación que a menudo intervienen en la carcinogénesis de algunos tipos de tumores, en particular del carcinoma colorrectal, como las vías Akt/GSK3?/?-catenina y Hippo. Debido a su probada actividad antiinflamatoria en la piel como potente eliminador de radicales libres, el licopeno, que se acumula específicamente en la piel, podría ser eficaz para reducir la toxicidad de los fármacos anti-EGFR. El uso concomitante de licopeno podría tener un efecto positivo en la eficacia del tratamiento con fármacos anti-EGFR en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico debido a su capacidad para interferir con las vías implicadas en la proliferación de las células neoplásicas.

Población estimada: 100 pacientes (50 para cada uno de los dos grupos de tratamiento)

Marco del estudio: En este estudio, se incluirán pacientes que padezcan cáncer colorrectal metastásico y que estén recibiendo terapia con panitumumab. Según las indicaciones, se utilizará panitumumab:

en primera línea combinado con Folfox o Folfiri;

en segunda línea combinado con Folfiri o tratamientos que contengan irinotecán;

en monoterapia en cualquier línea terapéutica en pacientes resistentes a las fluoropirimidinas, el oxaliplatino y el irinotecán o intolerantes a estos fármacos.

Se utilizarán los esquemas estándar de estos tratamientos.

Se trata de un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego, que compara el tratamiento profiláctico experimental con licopeno frente a placebo:

* Tratamiento A: comprimidos de licopeno de 20 mg
* Tratamiento B: comprimidos de placebo

Los pacientes deben tomar licopeno/placebo por vía oral después de la cena (para promover su absorción), comenzando el día anterior al inicio del tratamiento con panitumumab y durante toda la duración de la terapia, hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión definitiva del fármaco por toxicidad.

Objetivos del estudio

Objetivo primario: evaluar la eficacia del licopeno en comparación con el placebo en la reducción de la toxicidad cutánea inducida por el panitumumab en pacientes tratados por carcinoma colorrectal metastásico.

Objetivo secundario: evaluar la farmacocinética del licopeno

Objetivos exploratorios: evaluar la eficacia del licopeno en comparación con el placebo en el aumento de la eficacia del panitumumab en términos de control de la enfermedad (CE), respuesta objetiva (RO) y estabilización de la enfermedad (EE). Evaluar la eficacia del licopeno en comparación con el placebo en el aumento de la eficacia del panitumumab en términos de supervivencia libre de progresión (SLP).

En cuanto a la aleatorización, los dos grupos se equilibrarán según el sexo, la línea terapéutica y la institución en la que se tratarán los pacientes.