Ensayo de fase II con panitumumab, nivolumab e ipilimumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) refractario, con genotipo KRAS/NRAS/BRAF tipo salvaje y MSS.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica irresecable o enfermedad localmente avanzada documentada en estudios de imagen diagnósticos.

2. Haber recibido previamente entre 1 y 2 líneas de tratamiento previas. Los sujetos que presenten recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante que incluya oxaliplatino y un fluoropirimidínico, considerarán que su terapia adyuvante cuenta como una línea de tratamiento previa.

3. Confirmación de tipo salvaje en los codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de KRAS y NRAS; y en el codón 600 de BRAF, mediante pruebas estándar de la práctica clínica en una muestra tumoral. El tejido utilizado para las pruebas puede haber sido recogido del sitio primario o metastásico.

4. Microsatélites estables, según lo detectado por un ensayo basado en PCR o una metodología de secuenciación certificada por CLIA, como Foundation One; o reparación de errores de apareamiento (MMR) competente, según lo detectado por inmunohistoquímica que muestre tinción nuclear intacta de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.

5. Enfermedad radiográficamente medible, según los criterios RECIST 1.1.

6. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.

7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

8. Los recuentos sanguíneos realizados dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3 y hemoglobina ≥ 9 g/dL.

\*Nota: Se permiten los parámetros de hematología y otros parámetros de laboratorio que sean ≤ grado 2, pero que sigan cumpliendo los criterios para la inclusión en el estudio. Además, los cambios en los parámetros de laboratorio durante el estudio no deben considerarse eventos adversos a menos que cumplan los criterios para la(s) modificación(es) de la dosis del medicamento del estudio, según lo indicado en el protocolo, y/o empeoren con respecto a los valores basales durante la terapia.

9. Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener una bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 3 veces el LSN, y albúmina ≥ 2,5 g/dL.

10. La creatinina sérica realizada dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio debe ser ≤ 1,5 veces el LSN, o tener una depuración de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault proporcionada en el Apéndice 11.3) de ≥ 50 ml/min.

11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de las 24 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar 2 métodos de anticoncepción eficaces o abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente (han sido sometidas a una histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) o que no han tenido la menstruación ausente durante > 1 año.

12. Los sujetos masculinos con parejas femeninas deben haber sido sometidos a una vasectomía previa o aceptar utilizar un método de anticoncepción adecuado (es decir, doble método de barrera: preservativo más espermicida) a partir de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

13. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.

14. Debe haber una cantidad adecuada de tejido tumoral de archivo disponible en la línea de base para que el sujeto sea elegible para la inclusión en el estudio. Si no hay tejido de archivo disponible o es inadecuado, el sujeto debe dar su consentimiento para someterse a una biopsia obligatoria en la línea de base con el fin de participar en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con un anticuerpo dirigido a EGFR, incluido cetuximab o panitumumab.

2. Tratamiento previo con un anticuerpo dirigido a los puntos de control inmunitarios, incluidos CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 o CD137.

3. Metástasis cerebrales no tratadas o metástasis cerebrales tratadas dentro de los 3 meses previos a la inclusión en este ensayo.

4. Presenta evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.

5. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está activa y/o en progresión y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de cuello uterino o vejiga in situ, u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.

6. Tratamiento dentro de los 21 días de la primera dosis del fármaco del estudio con cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento de investigación para el tratamiento de la neoplasia, o no recuperación de los efectos adversos de las terapias previas administradas más de 4 semanas antes del día 1 del estudio. Todas las toxicidades de las terapias previas deben ser ≤ Grado 1 (o ≤ Grado 2 para alopecia o neuropatía periférica). Se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante. Consulte la nota anterior en la inclusión 3.1.8.

7. Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de neoplasia mencionada anteriormente), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

8. Embarazo o lactancia, o planea quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento. (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre esté recibiendo tratamiento en el estudio).

9. Antecedentes de aloinjerto de órganos u otros antecedentes de inmunodeficiencia, o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento de investigación.

10. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del estudio y/o de seguimiento.

11. Cualquier cirugía importante, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada clínicamente significativa, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días previos a la aleatorización y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

12. Hipersensibilidad o idiosincrasia conocida, inmediata o retardada, a los fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio.

13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Se permitirá la inclusión de sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada.

14. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (por ejemplo, con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia resuelta en la infancia serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, inyecciones locales de esteroides o esteroides inhalados o tópicos no se excluirán del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no se excluirán del estudio.

15. Infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.