Estudio para evaluar la eficacia de FOLFOX + panitumumab, seguido de FOLFIRI + bevacizumab (secuencia 1), frente a FOLFOX + bevacizumab, seguido de FOLFIRI + panitumumab (secuencia 2), en pacientes no tratados con metástasis de cáncer colorrectal, con RAS de tipo salvaje, primario en el lado izquierdo y no resecable.

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer de al menos 18 años de edad.

2. Capaz de comprender, firmar y fechar un consentimiento informado aprobado por un Comité de Ética.

3. Adenocarcinoma histológicamente confirmado del colon o recto izquierdo (que se origine en la flexura esplénica, colon descendente, colon sigmoide o recto) en pacientes con enfermedad metastásica (M1) no susceptible de resección (que no sea susceptible de cirugía radical de las metástasis en el momento de la inclusión en el estudio).

4. Pacientes con estado RAS de tipo salvaje confirmado, según el estándar de atención, según las directrices internacionales, antes del inicio del tratamiento de primera línea.

\*El análisis de RAS debe incluir al menos los exones 2, 3 y 4 de KRAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146) y los exones 2, 3 y 4 de NRAS (codones 12, 13, 59, 61 y 117).

5. Al menos una lesión unidimensionalmente medible según los criterios RECIST (versión 1.1).

6. ECOG performance status < 2.

7. Función medular ósea adecuada: neutrófilos ≥ 1,5 x 109 / L; plaquetas ≥ 100 x 109 / L; hemoglobina ≥ 9 g/dL.

8. Función hepática, renal y metabólica como sigue:

• Recuento de bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN), transaminasa glutámico-pirúvica sérica/alanina aminotransferasa (SGPT/ALT) y transaminasa glutámico-oxalacética sérica/aspartato aminotransferasa (SGOT/AST) ≤ 2,5 x LSN (5 x LSN para los sujetos con afectación hepática por su cáncer o 10 x LSN para los sujetos con afectación ósea).
• Función renal, calculada como depuración de creatinina o depuración de creatinina de 24 horas ≥ 50 mL/min.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de metástasis previas o concurrentes en el sistema nervioso central.

2. Antecedentes de otro cáncer primario, excepto: cáncer cervical in situ tratado de forma curativa, o cáncer de piel no melanoma extirpado de forma curativa, u otro tumor sólido primario tratado de forma curativa sin enfermedad activa conocida y sin tratamiento administrado durante ≥ 5 años antes de la aleatorización.

3. Quimioterapia previa u otra terapia sistémica antineoplásica para el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico.

4. Quimioterapia adyuvante previa para el cáncer colorrectal (estadio I, II o III) finalizada hace menos de 6 meses antes del diagnóstico de la enfermedad metastásica.

5. Toxicidades no resueltas de un tratamiento sistémico previo que, en opinión del Investigador, impidan la inclusión del paciente.

6. Uso previo (como monoterapia o tratamiento adyuvante) de terapia con anticuerpos anti-EGFR (por ejemplo, cetuximab), anti-VEGF o inhibidores de EGFR de molécula pequeña (por ejemplo, erlotinib).

7. Terapia hormonal, inmunoterapia o anticuerpos/proteínas aprobados o experimentales previos ≤ 30 días antes de la inclusión.

8. Enfermedad cardiovascular significativa, incluida angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio o antecedentes de arritmia ventricular.

9. Hipertensión no controlada.

10. Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar o evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar en la tomografía computarizada (TC) de tórax basal.

11. Tratamiento para una infección sistémica dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

12. Obstrucción intestinal aguda o subaguda y/o enfermedad inflamatoria intestinal activa u otra enfermedad intestinal que cause diarrea crónica (definida como diarrea de grado ≥ 2 según la NCI-CTCAE versión 4.03).

13. Neuropatía sensorial periférica clínicamente significativa.

14. Evidencia de una reacción de hipersensibilidad aguda previa, de cualquier grado, a cualquier componente del tratamiento.

15. Antecedentes de enfermedad de Gilbert o síndrome de deficiencia de dihidropirimidina conocido.

16. Úlcera gastroduodenal reciente (en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio) que esté activa o no esté controlada.

17. Embolia pulmonar reciente (en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio), trombosis venosa profunda u otro evento venoso significativo.

18. Diátesis hemorrágica preexistente y/o coagulopatía, con la excepción de una terapia anticoagulante bien controlada (en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio).

19. Procedimiento quirúrgico mayor reciente (en las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio), biopsia abierta o traumatismo significativo no recuperado de una cirugía mayor previa.

20. Antecedentes de cualquier enfermedad que pueda aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.

21. Prueba positiva conocida para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis C e infección por hepatitis B crónica activa.

22. Cualquier trastorno que comprometa la capacidad del paciente para proporcionar un consentimiento informado por escrito y/o cumplir con los procedimientos del estudio.

23. Cualquier agente de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inclusión.

24. Mujer embarazada o en período de lactancia.

25. Cirugía (excluyendo biopsia diagnóstica o colocación de un catéter venoso central) y/o radioterapia dentro de los 28 días anteriores a la inclusión en el estudio.

26. Hombre o mujer en edad fértil que no estén de acuerdo con la adopción de precauciones anticonceptivas adecuadas, es decir, que utilicen anticoncepción de doble barrera (por ejemplo, diafragma más preservativos) o abstinencia durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio para las mujeres y 1 mes para los hombres.

27. El paciente no está dispuesto o no puede cumplir con los requisitos del estudio.

28. Condiciones psicológicas, geográficas, familiares o sociales que puedan impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.