Trametinib + HDM201 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado/metastásico con mutaciones en RAS/RAF y TP53 de tipo salvaje.

Criterios de inclusión:

• I1. Hombres y mujeres adultos ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
• I2. Pacientes con cáncer colorrectal (CCR) localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que presenten una mutación en RAS (puede ser KRAS, NRAS o HRAS) o BRAF, y TP53 de tipo salvaje. Nota: El estado de TP53 de tipo salvaje debe determinarse mediante secuenciación NGS de la secuencia codificante completa utilizando una muestra tumoral obtenida no hace más de 36 meses antes de la inclusión.

Nota: Los pacientes con translocación de BRAF son elegibles.

• I3. Pacientes que hayan recibido previamente al menos una línea de tratamiento quimioterapéutico en el entorno avanzado/metastásico.
• I4. Presencia de enfermedad progresiva documentada y al menos una lesión medible según RECIST 1.1, basada en la evaluación tumoral de cribado.
• I5. Puntuación de estado funcional de 0 o 1 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).
• I6. Función orgánica adecuada, según se define en las siguientes pruebas de laboratorio realizadas en un plazo de 7 días antes de C1D1:

Médula ósea (sin transfusión en los 7 días anteriores): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.

Coagulación: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Nota: los pacientes que reciban anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable durante al menos 7 días antes de C1D1.

Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN (o ≤ 5,0 veces el LSN en caso de metástasis hepática o infiltración hepática), bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN (excepto para los pacientes con enfermedad de Gilbert, en cuyo caso se acepta una bilirrubina sérica total ≤ 3 veces el LSN). Función renal:

Tasa de filtración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN. Se utilizará la fórmula de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) para el cálculo de la tasa de filtración de creatinina. Proteinuria ≤ +1 en tira reactiva o ≤ 1 g/24 horas.

• I7. Función cardiovascular adecuada: QTcF ≤ 470 ms, presión arterial sistólica en reposo < 160 mmHg y presión arterial diastólica < 100 mmHg, FEVI ≥ 50%, según lo determinado por ecocardiograma transtorácico.
• I8. Presencia de al menos una lesión biopsiable, es decir, al menos una lesión con un diámetro ≥ 10 mm, visible mediante pruebas de imagen y accesible para una toma de muestras percutánea o endoscópica repetible que permita la biopsia con aguja gruesa sin un riesgo inaceptable y que sea adecuada para la obtención de un mínimo de tres, y preferiblemente cuatro, muestras utilizando una aguja de biopsia de al menos 16-gauge.

Nota: las lesiones objetivo de RECIST no deben ser objeto de biopsia.

• I9. Período de eliminación mínimo requerido para tratamientos previos (tiempo transcurrido desde la última dosis de los tratamientos previos hasta C1D1): cualquier fármaco experimental > 28 días o cinco vidas medias, lo que sea más largo; cirugía mayor > 21 días. Nota: si un paciente se somete a un procedimiento quirúrgico mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad (es decir, cicatrización de la herida) y/o de las complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.

Radioterapia > 28 días, inmunoterapia > 21 días, quimioterapia > 14 días, vacunas vivas > 28 días. Nota: las vacunas antigripales inyectables de temporada son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

Factores de crecimiento que se dirigen a la línea mieloide (por ejemplo, GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 días.

• I10. Pacientes capaces de tragar medicamentos administrados por vía oral y que no presenten ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda alterar la absorción de los fármacos del estudio, como el síndrome de malabsorción o la resección mayor del estómago o los intestinos.
• I11. Los hombres fértiles deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde C1D1 hasta 4 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio.
• I12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero en un plazo de 7 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio y aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la fecha de la prueba de embarazo negativa hasta 4 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio.
• I13. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de que se realicen procedimientos específicos del protocolo. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según lo establecido en el protocolo.
• I14. Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterios de exclusión:

• E1. Enfermedad cancerosa considerada curable con cirugía o radioterapia.
• E2. Exposición previa a inhibidores de HDM2 y/o inhibidores de MEK.
• E3. Presencia de eventos adversos persistentes relacionados con tratamientos contra el cáncer y de grado ≥ 2 según CTCAE V5.0, excepto alopecia, neuropatía y valores biológicos definidos en los criterios de inclusión.
• E4. Alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado que requiera soporte nutricional).
• E5. Pacientes con enfermedad cardiovascular activa o no controlada significativa o trastornos médicos cardíacos previos, incluidos, por ejemplo, hipertensión no controlada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV según la escala de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), arritmia cardíaca o síndrome coronario agudo en los 6 meses previos a C1D1 o infarto de miocardio, angina de pecho, pericarditis sintomática en los 12 meses previos a C1D1 y pacientes con stents liberadores de fármacos para fines cardiovasculares.
• E6. Pacientes diagnosticados con enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento.
• E7. Pacientes con malignidad secundaria, a menos que se espere que esta malignidad no interfiera con la evaluación de los puntos finales del estudio y sea aprobada por el patrocinador. Ejemplos de lo anterior incluyen: carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado, malignidad previa y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años.
• E8. Pacientes que requieran el uso de los tratamientos concomitantes prohibidos que se indican a continuación:

Cualquier terapia contra el cáncer distinta de las terapias especificadas en el protocolo, incluidos cualquier agente experimental, cualquier quimioterapia, radioterapia (excepto radioterapia paliativa después de la discusión con el patrocinador), inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concomitante de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.

Inductores e inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4/5, vacunas vivas, sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho: prohibidos 24 horas antes y 1 semana después de la administración de HDM201, sustratos de OATP1B1: prohibidos 24 horas antes y 48 horas después de la administración de HDM201.

• E9. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC) o factores de riesgo, incluidos glaucoma o hipertensión ocular no controlados, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad.
• E10. Pacientes con hemólisis activa.
• E11. Infección por VIH conocida.
• E12. Infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC).
• E13. Metástasis del SNC sintomáticas. Nota: los pacientes con metástasis del SNC son elegibles solo si son asintomáticos, no están tomando corticosteroides, presentan estabilidad radiológica durante al menos 2 meses antes de C1D1 y se considera que no corren riesgo de hemorragia.
• E14. Hipersensibilidad a trametinib o HDM201 o a cualquiera de sus excipientes.
• E15. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.