MGD019, proteína DART®, en cáncer irresecable/metastásico.

Criterios de inclusión:

• Escalamiento de dosis: Pacientes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos, histológicamente confirmados, que no sean susceptibles de resección, para los que no haya una terapia aprobada con beneficio clínico demostrado, o pacientes que sean intolerantes a la terapia estándar.
• Fase de expansión de cohortes:
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) escamoso, sin exposición previa a inhibidores de puntos de control, incluyendo:

1. Pacientes que han presentado progresión durante o después del tratamiento con quimioterapia basada en platino para enfermedad avanzada. Los pacientes con una mutación activadora del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o una reordenación del gen de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) deben haber presentado progresión después de al menos una terapia dirigida disponible contra EGFR o ALK. Los pacientes con una reordenación de ROS1 o una mutación de BRAF deben haber presentado progresión después de al menos una terapia dirigida disponible contra EGFR (incluyendo osimertinib para CPNM con mutación T790M en EGFR), ALK, ROS1 o BRAF, respectivamente.

2. Pacientes que han presentado progresión durante o después del tratamiento con quimioterapia basada en platino para enfermedad avanzada y pacientes con CPNM escamoso no tratado previamente sin mutaciones activadoras, para los que la terapia con inhibidores de puntos de control no está aprobada o disponible.

• Cáncer colorrectal (CCR) avanzado no con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) con recurrencia, progresión o intolerancia a la terapia estándar que consista en al menos 2 regímenes estándar previos. El CCR con una mutación activadora de EGFR debe haber presentado progresión durante o después de al menos una terapia dirigida disponible contra EGFR. Los pacientes que no sean candidatos adecuados o que se hayan negado a recibir tratamiento con estos regímenes también son elegibles. Los pacientes deben haber recibido no más de 4 líneas de terapia sistémica previas.
• CPNM metastásico resistente a la castración (mCRPC) sin exposición previa a inhibidores de puntos de control que haya presentado progresión durante o después de no más de 2 líneas previas de un antagonista del receptor de andrógenos o un inhibidor de la síntesis de andrógenos (por ejemplo, enzalutamida o abiraterona, respectivamente), si están aprobados y disponibles, con un valor de PSA de al menos 2 ng/mL y que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:
• Progresión en enfermedad medible (RECIST v1.1).
• Aparición de 2 o más nuevas lesiones óseas según el Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 2 (PCWG-2).
• Aumento del PSA definido como al menos dos aumentos secuenciales en el PSA.
• Los pacientes elegibles pueden haber recibido previamente quimioterapia (por ejemplo, docetaxel), y los pacientes con alteraciones conocidas en los genes de la vía de recombinación homóloga (HRR) deben haber recibido la terapia aprobada aplicable (por ejemplo, olaparib).
• Melanoma cutáneo que ha presentado progresión durante o después del tratamiento sistémico para enfermedad no susceptible de resección, avanzada localmente o metastásica. Los pacientes deben haber recibido inhibidores de la vía PD-(L)1 y/o CTLA-4 cuando estén disponibles e indicados.
• Estado funcional ECOG de 0-1.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1 para la evaluación de la respuesta, que debe (a) no estar ubicada en un campo que haya sido sometido a radioterapia previa o (b) haber demostrado evidencia clara de progresión radiográfica desde la finalización de la radioterapia previa y antes de la inclusión en el estudio.
• Todos los pacientes deben tener una muestra tumoral identificada fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) (hasta 20 portaobjetos o un bloque) para la evaluación inmunohistoquímica de los marcadores farmacodinámicos de interés. Los pacientes pueden someterse a una biopsia tumoral fresca durante el período de selección si no hay disponible una muestra tumoral. Los pacientes en la cohorte de expansión de mCRPC con enfermedad limitada a los huesos que no sea susceptible de biopsia fresca pueden ser elegibles en consulta con el patrocinador.
• Parámetros de laboratorio aceptables y reserva orgánica adecuada.

Criterios de exclusión:

• En pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de puntos de control inmunitarios (por ejemplo, anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4), las toxicidades relacionadas con el inhibidor de puntos de control deben haberse resuelto a ≤ Grado 1 o a la línea de base. Los pacientes con endocrinopatías inmunitarias bien controladas secundarias a la terapia previa con inhibidores de puntos de control son elegibles.
• Pacientes con metástasis sintomáticas en el SNC. Los pacientes con antecedentes de metástasis previas en el SNC deben haber sido tratados, deben estar asintomáticos y no deben estar recibiendo tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC, progresión de las metástasis en el SNC en la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) durante al menos 14 días después del último día de la terapia previa para las metástasis en el SNC, o enfermedad leptomeníngea concurrente o compresión de la médula espinal.
• Los pacientes que hayan presentado los siguientes eventos adversos relacionados con inhibidores de puntos de control de Grado 3 no son elegibles: evento adverso ocular, cambios en las pruebas de función hepática que cumplan los criterios de la ley de Hy (\> 3 × LSN de ALT o AST con bilirrubina total concurrente \> 2 × LSN y sin otra etiología), toxicidad neurológica, colitis, toxicidad renal, neumonitis.
• Los pacientes que hayan recibido previamente terapia con una combinación de anticuerpos monoclonales contra PD-1/PD-L1 y CTLA-4 serán excluidos en la fase de expansión de cohortes (esto no se aplica a la cohorte de expansión de melanoma).
• Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada con ciertas excepciones.
• Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea, células madre o órganos sólidos.
• Antecedentes de traumatismo o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
• Terapia antineoplásica sistémica o terapia de investigación (para todos los tipos de tumores) o antagonista del receptor de andrógenos/inhibidor de la síntesis de andrógenos para mCRPC (por ejemplo, enzalutamida o abiraterona, respectivamente) dentro de las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
• Tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
• Radioligando (por ejemplo, radio-223) dentro de los 6 meses previos al inicio de la administración del fármaco del estudio para mCRPC en la fase de expansión de cohortes.
• Testosterona sérica \> 50 ng/dl o \> 1,7 nmol/L para mCRPC en la fase de expansión de cohortes.
• Infección confirmada o presunta por COVID-19/SARS-CoV-2. Si bien las pruebas de SARS-CoV-2 no son obligatorias para la inclusión en el estudio, las pruebas deben seguir las pautas/estándares clínicos locales. Los pacientes con un resultado positivo en la prueba de infección por SARS-CoV-2, infección asintomática conocida o infección presunta están excluidos. Los pacientes pueden ser considerados elegibles después de una infección por SARS-CoV-2 resuelta una vez que permanezcan sin fiebre durante al menos 72 horas y después de que otros síntomas relacionados con SARS-CoV-2 se hayan recuperado por completo a la línea de base durante un mínimo de 72 horas.