Nivolumab y metformina en pacientes con cáncer colorrectal MSS resistente al tratamiento.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal en estadio IV confirmado histológica o citológicamente con enfermedad medible.
• Tratamiento previo con quimioterapia que contenga 5-fluorouracilo (o capecitabina), oxaliplatino e irinotecán (debe recibir un agente anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR] si tiene un tipo salvaje de RAS extendido).
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo para las lesiones no nodales y el eje corto para las lesiones nodales) de ≥ 20 mm con técnicas convencionales o de ≥ 10 mm con tomografía computarizada helicoidal (TC), resonancia magnética (RM) o calibradores mediante examen clínico.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky ≥ 70 %).
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/µL.
• Plaquetas ≥ 100.000/µL.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (en los 7 días previos a la evaluación).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m² para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con bilirrubina total > 1,5 veces el LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvico sérica [SGPT]) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
• Albúmina sérica ≥ 2,5 mg/dL.
• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTP se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Los pacientes con diabetes mellitus deben seguir un régimen de tratamiento estable para la diabetes durante al menos 1 mes antes de la inclusión en el ensayo y mantener un registro de los niveles de glucosa en sangre en casa durante las primeras 4 semanas del ensayo.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los hombres en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y durante 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados hace más de 4 semanas.

• Nota: Los sujetos con ≤ grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.
• Nota: Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Uso de metformina en los últimos 3 meses.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes experimentales.
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab y metformina.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa (Bacillus tuberculosis).
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiera terapia sistémica.
• Tiene trastornos conocidos por el abuso de sustancias que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1/2).
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B activa (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [ARN] [cualitativo] detectado).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto de la terapia del estudio.

• Nota: Las vacunas contra la gripe estacionales para inyección son generalmente vacunas contra la gripe inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales (por ejemplo, Flu-Mist) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses de la inclusión en el estudio, arritmia cardíaca grave que requiera medicación, QT corregido basal > 450 mseg o antecedentes de prolongación del QT mientras se toman otros medicamentos.
• Otros medicamentos, o enfermedad o anomalía de laboratorio aguda o crónica grave, que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y que, según el criterio del investigador, harían que el sujeto no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.
• Tiene una neoplasia adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer cervical in situ; los sujetos con antecedentes de neoplasias son elegibles si el sujeto ha estado libre de la enfermedad durante > 5 años.
• Está embarazada o amamantando, o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de selección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.