Estudio de fase Ib de TNO155 en combinación con spartalizumab o ribociclib en tumores malignos seleccionados.

Criterios de inclusión clave:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de la participación en el estudio.

2. Edad ≥ 18 años. Solo para Japón: se requiere el consentimiento por escrito tanto del paciente como de su representante legal si tiene menos de 20 años.

3. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Parte de escalada de dosis: Pacientes con tumores sólidos avanzados, con enfermedad evaluable según la versión 1.1 de los criterios RECIST, que cumplan con uno de los siguientes grupos:

a. Para la combinación de TNO155 y spartalizumab: i. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado EGFR WT, ALK WT, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino y después de la progresión a la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

ii. Cáncer de cabeza y cuello (CHC) avanzado o carcinoma de células escamosas esofágico, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino.

iii. Cáncer colorrectal (CCR) avanzado, después de la progresión o intolerancia a toda la terapia estándar de atención (SOC) según las guías locales.

b. Para la combinación de TNO155 y ribociclib: Tumores sólidos avanzados, con la excepción de CCR o GIST, después de la progresión o intolerancia a toda la terapia SOC según las guías locales. La exclusión de CCR solo se aplica a partir de la Enmienda 4 del protocolo.

5. Parte de expansión de dosis: Pacientes con tumores sólidos avanzados, con al menos una lesión medible según la versión 1.1 de los criterios RECIST, que cumplan con uno de los siguientes grupos:

a. Para la combinación de TNO155 y spartalizumab: i. CPNM avanzado EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino y después de la progresión a la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

ii. CPNM avanzado EGFR WT, ALK WT, KRAS WT, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino y después de la progresión a la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

iii. CHC avanzado, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia combinada que contiene platino.

b. Para la combinación de TNO155 y ribociclib: i. CPNM avanzado EGFR WT, ALK WT, KRAS WT, después de la progresión o intolerancia a la quimioterapia que contiene platino y a la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 ii. CHC avanzado, después de la progresión o intolerancia a toda la terapia SOC según las guías locales.

6. Los pacientes con CPNM cuyos tumores presenten aberraciones genómicas para las cuales existen terapias dirigidas SOC aprobadas y disponibles a nivel local, deben haber presentado progresión o intolerancia a la terapia/terapias dirigidas SOC, según corresponda.

7. Los pacientes deben tener un sitio de enfermedad susceptible a la biopsia.

Criterios de exclusión clave:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de la vía MAPK.

2. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o factores de riesgo.

3. Uso de cualquier agente conocido por prolongar el intervalo QT, a menos que pueda suspenderse permanentemente durante la duración del estudio (ver la lista en la Sección 6.2.2).

4. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR.

5. Enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio.

6. Metástasis sintomáticas del SNC que sean neurológicamente inestables.

7. Función medular ósea insuficiente en la evaluación inicial:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L.

2. Hemoglobina < 9,0 g/dL.

3. Plaquetas < 75 x 109/L para la combinación de TNO155 y spartalizumab; < 100 x 109/L para la combinación de TNO155 y ribociclib.

8. Función hepática o renal insuficiente en la evaluación inicial:

1. Bilirrubina total sérica > límite superior de la normalidad (LSN) o, solo para la combinación de TNO155 y spartalizumab, si hay metástasis hepáticas presentes en la línea de base, bilirrubina total sérica > 1,5 x LSN. Una excepción para cualquiera de las combinaciones es para los pacientes con síndrome de Gilbert, que se excluyen si la bilirrubina total > 3,0 x LSN o la bilirrubina directa > 1,5 x LSN.

2. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 x LSN para la combinación de TNO155 y spartalizumab o > 2,5 x LSN para la combinación de TNO155 y ribociclib, o > 5 x LSN para cualquiera de las combinaciones si hay metástasis hepáticas presentes.

3. Depuración de creatinina < 60 mL/min (calculada utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault).

9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Criterios de exclusión adicionales para la combinación de TNO155 y spartalizumab

10. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales (mAbs).

11. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.

12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis de grado ≥ 2.

13. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el paciente esté recibiendo terapia antiviral y tenga una carga viral indetectable.

14. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

15. Terapia crónica con esteroides sistémicos.

16. Pacientes que interrumpieron la terapia anti-PD-1 anterior debido a una toxicidad relacionada con anti-PD-1.

Criterios de exclusión adicionales para la combinación de TNO155 y ribociclib

17. Presión arterial sistólica (PAS) < 90 mmHg.

18. Relación normalizada internacional (RNI) > 1,5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y la RNI esté dentro del rango terapéutico previsto para ese anticoagulante en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio).

19. Antecedentes de infección por el VIH (no es obligatorio realizar la prueba).

20. Actualmente recibe alguno de los siguientes fármacos y no puede suspenderlos siete días antes del día 1 del ciclo 1:

• Medicamentos o suplementos herbales concomitantes que sean inductores o inhibidores potentes de CYP3A4/5,
• Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.

21. Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6.

22. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se han recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

Nota: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (por ejemplo, para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (por ejemplo, para enfermedades de las vías respiratorias obstructivas), gotas oftálmicas o inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares).