Encorafenib, cetuximab y nivolumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico, con microsatélites estables y mutación BRAFV600E.

Criterios de inclusión:

• Proporcionar un Consentimiento Informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento de cribado. Se puede utilizar un traductor para los pacientes que no hablen o lean inglés.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
• Diagnóstico histológico (o citológico) confirmado de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad no resecable y/o metastásica que sea medible según los criterios RECIST 1.1.
• Confirmación del tumor BRAFV600E detectado por un laboratorio certificado por CLIA.
• Confirmación del estado MSS en un laboratorio certificado por CLIA.
• Solo para el grupo A: Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica, pero no más de dos, para el CCRC metastásico, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante para el cáncer colorrectal resecado.
• Solo para el grupo B: tratamiento previo con una terapia dirigida a BRAF, anti-EGFR, MEK o ERK para el tratamiento del cáncer colorrectal.
• Estado funcional ECOG < 1
• Función adecuada de la médula ósea, órganos y parámetros de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L,
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o sin transfusiones,
• Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones,
• AST y/o ALT ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN). Si hay metástasis hepáticas, se acepta que el nivel de AST ≤ 5,0 × LSN y un nivel de ALT ≤ 5,0 × LSN.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN y < 2 mg/dL. Nota: Se permitirá a los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 × LSN si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 × LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min en el cribado;
• Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de tres ECG);
• Capaz de tomar medicamentos por vía oral;
• Las pacientes deben ser postmenopáusicas desde hace al menos 1 año, estar quirúrgicamente esterilizadas desde hace al menos 6 semanas o deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo desde el cribado hasta el seguimiento si tienen potencial de fertilidad. Nota: Los métodos anticonceptivos permitidos que se indican en la Sección 8.2 deben comunicarse a las pacientes y confirmarse su comprensión. En todas las mujeres, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento con nivolumab. Los hombres deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar la paternidad desde el cribado hasta 100 días después del final de la terapia.

Criterios de exclusión:

• Terapia con corticosteroides concomitante o uso concomitante de cualquier otro medicamento inmunosupresor (se permite el uso de corticosteroides en el estudio como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso). Los sujetos que estén recibiendo terapia de reemplazo de esteroides diaria (el equivalente de prednisona ≤ 10 mg diarios) constituyen una excepción a esta regla.
• Solo para el grupo A: Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, inhibidor de MEK o inhibidor de ERK (es importante destacar que el regorafenib no se considera un inhibidor de BRAF en el contexto de los criterios de elegibilidad).
• Solo para el grupo A: Tratamiento previo con terapias anti-EGFR.
• Terapia previa con puntos de control inmunitarios, incluyendo, entre otros, un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4), o cualquier otro agente inmunomodulador previo administrado con intención antineoplásica (se permiten los anticuerpos monoclonales utilizados contra el VEGF).
• Trasplante alogénico previo de tejidos/órganos sólidos.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya requerido esteroides orales o intravenosos.
• Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera administración del medicamento del estudio.

Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contengan un virus vivo.

• Antecedentes de una reacción alérgica de grado 3 o 4 atribuida a la terapia con anticuerpos monoclonales humanizados o humanos.
• Solo para el grupo B: toxicidad inaceptable a la terapia previa con inhibidores de BRAF, EGFR, MEK o ERK que, a criterio del médico evaluador, haga que el participante corra el riesgo de una toxicidad excesiva.
• Infección activa que requiera el uso concomitante de antibióticos.
• Cualquier metástasis cerebral sintomática. Nota: Se permiten los pacientes que hayan sido tratados previamente o no para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben ser estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética [RM] o tomografía computarizada [TC]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el cribado.
• Enfermedad leptomeningea.
• Neoplasia previa o concurrente dentro de los 3 años posteriores a la inclusión en el estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel basal o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio.
• Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del cribado,
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes del cribado, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística;
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 170 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar de la terapia actual;
• Serología positiva conocida para el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa;
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica (se permiten antecedentes de pancreatitis aguda sin eventos recurrentes en los últimos 24 meses).
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [por ejemplo, granulomatosis de Wegener]); neuropatía del sistema nervioso central o motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple). Se permitirá a los pacientes con enfermedad de Graves.
• Función o enfermedad gastrointestinal alterada que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento, a discreción del investigador tratante.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras, según el juicio del clínico, que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar el consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.