Encorafenib, binimetinib y nivolumab en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables y mutación BRAF V600E.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico de adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente, con confirmación clínica de enfermedad no resecable y/o metastásica que sea medible según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1).
• Confirmación del tumor BRAFV600E detectado mediante pruebas realizadas en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA).
• Confirmación del estado MSS mediante pruebas realizadas en un laboratorio certificado por CLIA.
• Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para el CRC metastásico, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante para el CRC resecado.
• Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L.
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL, con o sin transfusiones.
• Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 10^9/L sin transfusiones.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) y < 2 mg/dL.

• Nota: Se permitirá la inclusión de pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 x LSN y/o tengan enfermedad de Gilbert, si su nivel de bilirrubina directa es ≤ 0,5 mg/dL o LSN, lo que sea mayor.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min en el momento del cribado.
• Intervalo QT corregido (QTc) ≤ 480 ms (preferiblemente la media de tres electrocardiogramas [ECG]).
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y disposición para firmarlo.
• Los efectos de los fármacos del estudio sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Las pacientes deben ser postmenopáusicas desde hace al menos 1 año, estar quirúrgicamente esterilizadas desde hace al menos 6 semanas, o deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo desde el momento del cribado hasta 5 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio, si tienen potencial de fertilidad.

• Las participantes con potencial de fertilidad (WOCBP) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados: *ver la lista a continuación de este párrafo* durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (es decir, 30 días [duración del ciclo ovulatorio] más el tiempo necesario para que el fármaco de investigación se elimine en aproximadamente cinco vidas medias) después de la última administración del tratamiento del estudio. Solo para todas las mujeres con potencial de fertilidad, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres que tengan relaciones sexuales con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) de anticoncepción *ver la lista a continuación de este párrafo* durante la duración del tratamiento con nivolumab y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días [duración de la renovación del esperma] más el tiempo necesario para que el fármaco de investigación se elimine en aproximadamente cinco vidas medias).
• Métodos anticonceptivos aceptables:

• Abstinencia completa de las relaciones sexuales cuando esto se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente.
• Doble método de barrera.
• Condón con espermicida en combinación con el uso de un dispositivo intrauterino.
• Condón con espermicida en combinación con el uso de un diafragma.
• Parche anticonceptivo o anillo vaginal.
• Anticonceptivos orales, inyectables o implantables.
• Debido al potencial de encorafenib para inducir CYP3A4, los agentes hormonales (incluidos, entre otros, el parche anticonceptivo, el anillo vaginal, los anticonceptivos orales, inyectables o implantables) solo se permiten cuando se combinan con otros métodos altamente eficaces o aceptables.
• Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral con o sin histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía) al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante niveles de seguimiento de la hormona luteinizante, la hormona folículo estimulante y/o el estradiol.
• Los hombres que estén siendo tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 100 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.

Criterios de exclusión:

• Terapia con corticosteroides concomitante o uso concomitante de cualquier otro medicamento inmunosupresor (se permite el uso de corticosteroides en el estudio como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso). Los sujetos que estén recibiendo terapia de reemplazo de esteroides diarios (equivalente a prednisona ≤ 10 mg diarios) constituyen una excepción a esta regla.
• Terapia previa con puntos de control inmunitarios, incluidos, entre otros, un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4), o cualquier otro agente inmunoterapéutico administrado previamente con intención antineoplásica.
• Terapia previa dirigida a B-raf (BRAF) o a la quinasa extracelular activada por mitógenos (MEK).
• Hipersensibilidad o contraindicación conocida a cualquier componente de binimetinib o encorafenib o a sus excipientes.
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido.
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o antecedentes de neumonitis que hayan requerido el uso de esteroides orales o intravenosos.
• Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contengan un virus vivo.
• Antecedentes de una reacción alérgica de grado 3 o 4 atribuida a la terapia con anticuerpos monoclonales humanizados o humanos.
• Infección activa que requiera el uso concomitante de antibióticos.
• Cualquier metástasis cerebral sintomática.

• Nota: Se permite la inclusión de pacientes que hayan sido tratados previamente o no para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben estar estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética [RM] o tomografía computarizada [TC]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el momento del cribado.
• Enfermedad leptomeníngea.
• Neoplasia previa o concomitante dentro de los 3 años posteriores a la inclusión en el estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio.
• Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyan cualquiera de las siguientes:

• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del cribado.
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes del cribado (incluida bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia paroxística supraventricular no controlada).
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, determinada mediante adquisición multigate (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg, a pesar de la terapia actual.
• Serología positiva conocida para el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), infección activa por hepatitis B y/o infección activa por hepatitis C.
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica (se permiten antecedentes de pancreatitis aguda sin eventos recurrentes en los últimos 24 meses).
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluido el colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, quedan excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [por ejemplo, granulomatosis de Wegener]); enfermedad del sistema nervioso central (SNC) o neuropatía motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave, esclerosis múltiple). Se permitirá la inclusión de pacientes con enfermedad de Graves.
• Función o enfermedad gastrointestinal (GI) alterada que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Trastorno neuromuscular concomitante que se asocie con elevación de la creatina quinasa (CK) (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndrome de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Antecedentes de eventos trombóticos o cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar hemodinámicamente significativas (es decir, masiva o submasiva).

• Nota: Se permite la inclusión de pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no provoquen inestabilidad hemodinámica, siempre que estén en una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.
• Nota: Se puede incluir a pacientes con eventos trombóticos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes del inicio del fármaco del estudio o incapacidad para recuperarse de los efectos secundarios de dicho procedimiento, a discreción del médico tratante.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva.
• Presos o personas que estén encarceladas involuntariamente.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.