Anticuerpo anti-PD1, toripalimab, y quimiorradioterapia para cáncer colorrectal localmente avanzado con dMMR/MSI-H.

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal;

2. Las muestras de biopsia, mediante inmunohistoquímica (IHC), indican una deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR), es decir, la pérdida de al menos una de las cuatro proteínas: MSH1, MSH2, MSH6 y PMS2; o la detección génica indica MSI-H;

3. El estadio clínico para pacientes con cáncer de recto es cT3-4N0M0 o cTxN+M0; el estadio clínico del cáncer de colon debe cumplir con los siguientes criterios (cualquiera de ellos es suficiente): a) El tumor penetra toda la pared y se adhiere a otros órganos o estructuras circundantes (T4b). Por la evaluación por imagen, no es posible realizar una resección R0; b) Los ganglios linfáticos intestinales afectados están muy cerca de los grandes vasos abdominales. La disección de los ganglios linfáticos no es factible según la evaluación por imagen; c) Los cirujanos consideran que es difícil lograr una resección R0 después de la exploración quirúrgica; d) Los cirujanos consideran que el tumor es extenso y se requiere una resección multivisceral, lo que se espera que dañe los órganos y afecte gravemente la calidad de vida después de la operación;

4. Métodos de estadificación preoperatoria: todos los pacientes deben someterse a un examen rectal digital (ERD). Los pacientes con cáncer de recto se someten a una resonancia magnética de alta resolución ± colonoscopia con ultrasonido/ultrasonido transrectal para la estadificación preoperatoria. Los ganglios linfáticos perientéricos con un diámetro corto ≥ 10 mm o la forma de los ganglios linfáticos y sus características en la resonancia magnética son consistentes con una metástasis típica de los ganglios linfáticos. Si se utiliza la ecografía endoscópica en combinación, y existe una contradicción entre los métodos de estadificación, los datos deben presentarse al equipo de evaluación de nuestro centro para una estadificación precisa;

5. No presentar síntomas de íleo; o el íleo se alivia después de una colostomía proximal.

Tratamiento previo:

1. No se permite la cirugía, excepto la colocación de una ostomía profiláctica;

2. No se permite la quimioterapia o la radioterapia;

3. No se permite la terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos monoclonales), la inmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-PD-L2 o anticuerpo anti-CTLA-4) u otros agentes de ensayos clínicos;

4. No hay restricciones sobre la terapia endocrina previa.

Características del paciente:

1. Edad entre 18 y 72 años;

2. Estado funcional ECOG de 0 o 1;

3. Esperanza de vida: más de 2 años;

4. Hemograma: leucocitos (WBC) > 3 × 109/L; plaquetas (PLT) > 80 × 109/L; hemoglobina (Hb) > 90 g/L;

5. Hepático: ALT y AST < 2 veces el límite superior normal (LSN); bilirrubina < 1,5 veces el LSN;

6. Renal: creatinina < 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min.

Criterios de exclusión:

Ninguno de los pacientes incluidos puede presentar alguna de las siguientes situaciones:

1. Arritmias que requieran terapia antiarrítmica (con la excepción de los betabloqueantes o la digoxina), enfermedad coronaria sintomática o isquemia miocárdica local (infarto de miocardio en los últimos 6 meses) o insuficiencia cardíaca congestiva que exceda el NYHA II;

2. Hipertensión grave con mal control farmacológico;

3. Antecedentes conocidos de prueba positiva para VIH o hepatitis B o C crónica (virus con alta carga viral) en fase activa;

4. Pacientes con tuberculosis (TB) activa que estén recibiendo tratamiento antituberculoso o que hayan recibido tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la evaluación;

5. Otras infecciones clínicas activas graves (NCI-CTC 5.0);

6. Metástasis a distancia evidente lejos de la pelvis antes de la cirugía;

7. Caquexia, descompensación de la función orgánica;

8. Radioterapia pélvica o abdominal previa;

9. Múltiples cánceres colorrectales primarios;

10. Epilepsia que requiera tratamiento médico (como esteroides o terapia antiepiléptica);

11. Otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino o del carcinoma basocelular de la piel que haya sido tratado eficazmente;

12. Abuso de drogas y factores médicos, psicológicos o sociales que puedan interferir con la participación de los pacientes en el estudio o afectar la evaluación del estudio;

13. Los pacientes tienen alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedades autoinmunes (incluidas, entre otras, la neumonía intersticial, la uveítis, la enteritis, la hepatitis, la hipofisitis, la nefritis, el hipertiroidismo y la disminución de la función tiroidea; los pacientes con vitíligo o con remisión completa del asma en la infancia y sin ninguna intervención en la edad adulta pueden ser incluidos; no se incluyen los pacientes con asma que requieran intervención con broncodilatadores.

14. Recibieron alguna vacuna antiinfecciosa (por ejemplo, vacuna contra la gripe, vacuna contra la varicela, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión;

15. Complicaciones que requieren tratamiento a largo plazo con fármacos inmunosupresores, o que requieren el uso sistémico o local de corticosteroides inmunosupresores (> 10 mg/día de prednisona u otros corticosteroides terapéuticos);

16. Alergia conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquier fármaco relacionado con este ensayo;

17. Cualquier condición inestable o que ponga en peligro la seguridad y el cumplimiento de los pacientes;

18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia que sean fértiles y no utilicen métodos anticonceptivos eficaces;

19. Se niegan a firmar el consentimiento informado.

Criterios de salida:

1. Los pacientes retiran el consentimiento informado y solicitan abandonar el estudio;

2. Mala adherencia;

3. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento;

4. Eventos adversos graves o reacciones adversas graves (EAG) que se producen durante el estudio;

5. Cualquier retraso en el tratamiento de más de dos semanas (incluidas dos semanas) se discutirá entre los investigadores para determinar si se debe abandonar el estudio.

Criterios de suspensión:

La suspensión del estudio se refiere a la interrupción de todo el estudio antes del final del programa. El propósito principal de esta acción es proteger los derechos e intereses de los sujetos, garantizar la calidad del estudio y evitar pérdidas económicas innecesarias. Todo el estudio se detendrá por las siguientes razones:

1. Los investigadores detectan problemas de seguridad graves;

2. La eficacia es deficiente y no es necesario continuar con el estudio;

3. Errores graves en el diseño del esquema o desviaciones importantes en el proceso de implementación;

4. Problemas de financiación o de gestión;

5. El departamento administrativo decide cancelar el estudio. Una suspensión completa de la investigación es temporal o permanente. Cuando se suspenda, todos los registros del estudio se conservarán para futuras referencias.