Un estudio de eficacia y seguridad de fruquintinib (HMPL-013) en participantes con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Proporcionar consentimiento informado por escrito;
• Edad ≥18 años;
• Adenocarcinoma colorrectal metastásico documentado histológica y/o citológicamente. El estado de RAS, BRAF y la inestabilidad de microsatélites (MSI)/reparación de desajustes (MMR) de cada paciente debe estar documentado, de acuerdo con las directrices a nivel nacional;
• Los participantes deben haber presentado progresión o intolerancia al tratamiento con trifluridina/tipiracil (TAS-102) o regorafenib. Se considera que los participantes son intolerantes a TAS-102 o regorafenib si han recibido al menos 1 dosis de cualquiera de estos fármacos y se suspendió la terapia por motivos distintos de la progresión de la enfermedad. Se permite que los participantes hayan sido tratados con TAS-102 y regorafenib. Los participantes también deben haber sido tratados previamente con terapias estándar aprobadas: quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, una terapia biológica anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR;
• Los participantes con tumores de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR) deben haber sido tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios si están aprobados y disponibles en el país del participante, a menos que el paciente no sea elegible para el tratamiento con un inhibidor de puntos de control;
• Los participantes que recibieron oxaliplatino en el entorno adyuvante y desarrollaron enfermedad metastásica durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante se consideran elegibles sin recibir oxaliplatino en el entorno metastásico. Los participantes que desarrollaron enfermedad metastásica más de 6 meses después de la finalización del tratamiento adyuvante con oxaliplatino deben ser tratados con terapia basada en oxaliplatino en el entorno metastásico para ser elegibles;
• Peso corporal ≥40 kg;
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1;
• Presentar enfermedad medible según RECIST versión 1.1, evaluada localmente. Los tumores que han sido tratados con radioterapia no son medibles según RECIST versión 1.1, a menos que se haya documentado la progresión de estas lesiones;
• Se espera una supervivencia >12 semanas.
• Para las participantes en edad fértil y los participantes masculinos con parejas en edad fértil, acuerdo para utilizar una o más formas de anticoncepción altamente eficaces, que den como resultado una baja tasa de fracaso (<1% por año) cuando se utilicen de forma constante y correcta, a partir del período de selección, continuando durante todo el período del estudio y durante 90 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Estos métodos incluyen: anticoncepción hormonal oral (combinación de estrógeno/progestágeno o solo progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU), ligadura bilateral de trompas, pareja vasectomizada o abstinencia sexual total de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del participante. Siempre se debe combinar la anticoncepción altamente eficaz con un método de barrera adicional (por ejemplo, diafragma con espermicida). Los mismos criterios son aplicables a los participantes masculinos que participan en este ensayo clínico si tienen una pareja en edad fértil, y los participantes masculinos siempre deben usar un preservativo.
• Los participantes con tumores con mutación de BRAF deben haber sido tratados con un inhibidor de BRAF si está aprobado y disponible en el país de origen del participante, a menos que el paciente no sea elegible para el tratamiento con un inhibidor de BRAF.

Criterios de exclusión:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5 × 109/L, recuento de plaquetas <100 × 109/L o hemoglobina <9,0 g/dL. No se permite la transfusión de sangre dentro de la semana anterior a la inclusión con el fin de aumentar la probabilidad de elegibilidad;
• Bilirrubina sérica total >1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN). Los participantes con síndrome de Gilbert, bilirrubina <2 × LSN y AST/ALT normales son elegibles;
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 × LSN en participantes sin metástasis hepáticas; ALT o AST >5 × LSN en participantes con metástasis hepáticas;
• Creatinina sérica >1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina <60 ml/min. El aclaramiento de creatinina puede medirse en una recolección de orina de 24 horas o estimarse mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Proteínas en orina en tira reactiva ≥2+ o proteínas en orina en 24 horas ≥1,0 g/24 h. Los participantes con proteinuria >2+ en la tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para evaluar el nivel de proteínas en la orina;
• Hipertensión no controlada, definida como: presión arterial sistólica ≥140 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥90 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo. Se requería que los participantes tuvieran valores de presión arterial por debajo de ambos límites. Se permitieron evaluaciones repetidas;
• Relación normalizada internacional (RNI) >1,5 × LSN o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) >1,5 × LSN, a menos que el paciente esté recibiendo o tenga previsto recibir anticoagulantes con fines profilácticos;
• Antecedentes de úlcera gástrica/duodenal o colitis ulcerosa, hemorragia activa de un tumor gastrointestinal no extirpado, antecedentes de perforación o fístulas; o cualquier otra condición que, a juicio del investigador, pueda provocar hemorragia o perforación gastrointestinal, dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
• Antecedentes o presencia de hemorragia de cualquier otro sitio (por ejemplo, hemoptisis o hematemesis) dentro de los 2 meses anteriores a la selección;
• Antecedentes de un evento tromboembólico, incluyendo trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o embolia arterial dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Accidente cerebrovascular y/o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores a la selección;
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo, entre otras, infarto de miocardio agudo o cirugía de bypass coronario dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión, angina de pecho grave o inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de la clase III/IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, arritmias ventriculares que requieren tratamiento o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% mediante ecocardiograma;
• Intervalo QT corregido medio utilizando el método de Fridericia (QTcF) >480 mseg o cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QT o el riesgo de eventos arrítmicos, como hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en un familiar de primer grado.
• Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de causar prolongación del QT y/o Torsades de Pointes.
• Terapias antineoplásicas sistémicas (excepto por las descritas en la Exclusión 18) o cualquier terapia de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluyendo quimioterapia, radioterapia radical, hormonoterapia, bioterapia e inmunoterapia;
• Terapias dirigidas sistémicas de moléculas pequeñas (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa) dentro de 5 vidas medias o 4 semanas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
• Radioterapia paliativa para metástasis/lesión ósea dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio;
• Braquiterapia (es decir, implantación de semillas radiactivas) dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
• Cirugía o procedimiento invasivo (es decir, un procedimiento que incluye una biopsia; se permite la colocación de un catéter venoso central) dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o incisión quirúrgica no cicatrizada;
• Cualquier toxicidad no resuelta de un tratamiento antitumoral previo mayor que el grado 1 de CTCAE v5.0 (excepto por alopecia o neurotoxicidad de grado ≤2);
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Antecedentes conocidos de hepatitis viral activa. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada. Los participantes con infección por el VHC que están recibiendo tratamiento actualmente son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Infección activa clínicamente no controlada que requiere antibióticos intravenosos;
• Invasión tumoral de una estructura vascular grande, por ejemplo, arteria pulmonar, vena cava superior o inferior;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• Metástasis cerebrales y/o compresión de la médula espinal no tratadas con cirugía y/o radioterapia, y sin evidencia de imagen clínica de enfermedad estable durante 14 días o más; los participantes que requieran esteroides dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio están excluidos;
• Otro cáncer, excepto el cáncer de piel no melanoma, el cáncer de cuello uterino in situ o el cáncer de vejiga (Tis y T1) que hayan sido tratados adecuadamente durante los 5 años anteriores a la selección;
• Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, disfagia o úlcera gástrica activa resultante de una cirugía previa (por ejemplo, bypass gástrico) o una enfermedad gastrointestinal grave, o cualquier otra condición que los investigadores consideren que puede afectar la absorción del fármaco de investigación;
• Otra enfermedad, trastorno metabólico, anomalía en el examen físico, resultado anormal de laboratorio o cualquier otra condición (por ejemplo, abuso actual de alcohol o drogas) que los investigadores sospechen que puede impedir el uso del fármaco de investigación, afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en un riesgo de daño indebido según la evaluación del investigador;
• Hipersensibilidad conocida a fruquintinib (o placebo) o cualquiera de sus ingredientes inactivos, incluidos los colorantes azoicos Tartrazina - FD&C Amarillo 5 y Amarillo atardecer FCF - FD&C Amarillo 6;
• Participantes que hayan recibido fruquintinib previamente;
• Vacuna viva <28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las vacunas estacionales contra la gripe son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.