Un estudio prospectivo que utiliza el ADN libre circulante (cfDNA) para detectar mutaciones de RAS en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

El cáncer colorrectal sigue siendo el cáncer más común en hombres y el tercero más común en mujeres en Arabia Saudita. La presentación con enfermedad metastásica ocurre en casi un tercio de los pacientes, y la supervivencia a 5 años disminuye significativamente del 90% en el estadio 1 al 14% cuando la enfermedad es metastásica. Existe un gran interés en el potencial de las biopsias líquidas para proporcionar biomarcadores genéticos de fácil acceso para la caracterización mutacional del cáncer. Los anticuerpos monoclonales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se utilizan ampliamente en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado que no presenta mutaciones RAS (RAS wild type). Por lo tanto, la genotipificación de las mutaciones RAS oncogénicas es esencial antes de iniciar la terapia sistémica en estos pacientes, ya que la presencia de estas mutaciones predice la resistencia a los anticuerpos dirigidos contra EGFR, como cetuximab y panitumumab. La detección de estas mutaciones se ha realizado en biopsias de tejido, con la desventaja de que se trata de un procedimiento invasivo, y existen datos que sugieren que esta prueba puede no reflejar la verdadera carga mutacional de la enfermedad, ya que un solo fragmento de tejido puede ser insuficiente para reflejar la heterogeneidad intratumoral. Existe cada vez más evidencia que sugiere que las biopsias líquidas o la caracterización mutacional basada en sangre pueden proporcionar un perfil molecular más completo de la enfermedad y tienen la ventaja de ser mínimamente invasivas. Las biopsias líquidas seriadas pueden actuar como una herramienta para identificar la heterogeneidad espacial y temporal, predecir la respuesta o la resistencia a los agentes dirigidos y pueden arrojar luz sobre la aparición (o desaparición) de mutaciones específicas que podrían ser potencialmente dirigidas con nuevos agentes anticancerígenos.

El ADN libre circulante (cfDNA) consiste en pequeños fragmentos de ácido nucleico liberados de las células por ruptura, necrosis o apoptosis, y ahora se utiliza cada vez más para detectar mutaciones RAS (y otras) en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. KRAS ha sido un objetivo "no tratable" durante décadas, hasta que las pruebas más recientes mostraron un nuevo fármaco anticancerígeno que se dirige a la mutación KRAS G12C.

Los investigadores tienen como objetivo realizar pruebas de cfDNA en pacientes con cáncer colorrectal avanzado que no presentan mutaciones RAS (y, por lo tanto, inician el tratamiento con inhibidores de EGFR) como base, comparar los resultados con el análisis mutacional del tejido tumoral fresco y realizar cfDNA en la primera progresión para determinar qué mutaciones han surgido y buscar específicamente la mutación KRAS G12C, que puede ser dirigida con un nuevo fármaco anticancerígeno. Estos pacientes se incluirán durante un período de 12 meses (con el objetivo de realizar este estudio en al menos 100 pacientes) y se realizará un seguimiento desde el diagnóstico (con cfDNA basal) hasta la progresión con los inhibidores de EGFR (donde se tomará otra muestra de cfDNA). Se presentará una propuesta detallada que describa este proceso una vez que se apruebe.

Este proyecto es único porque examina los mecanismos de resistencia a los inhibidores de EGFR en nuestros pacientes con cáncer colorrectal avanzado, determina la prevalencia de una mutación específica utilizando biopsias líquidas y examina el uso de cfDNA, y puede tener implicaciones terapéuticas para facilitar la obtención de inhibidores de KRAS G12C para estos pacientes.