Un estudio para evaluar la eficacia de RXC004 +/- nivolumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, estable en cuanto a microsatélites (MSS), con alteraciones en la proteína 43 del dedo anular (RNF43) o en R-spondina (RSPO), tras la progresión con el tratamiento estándar (SOC).

Criterios de inclusión:

• Documentación histológica de cáncer colorrectal (CCR) metastásico (estadio IV) y

1. Aberración tumoral documentada en RNF43 y/o RSPO

2. Confirmación documentada del estado de microsatélites estables (MSS)

• Los pacientes deben haber presentado progresión radiológica documentada tras un mínimo de 1 régimen de tratamiento estándar (SOC) previo para la enfermedad metastásica
• Grupo de valoración funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Al menos una lesión que sea medible según RECIST 1.1 en la línea de base
• Los pacientes deben tener al menos una lesión adecuada para la biopsia en la fase de selección y estar dispuestos a proporcionar muestras de biopsia tumoral obligatorias
• Pacientes con funciones orgánicas adecuadas
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento
• Las pacientes en edad fértil y los pacientes con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Para los pacientes en tratamiento con monoterapia RXC004 (Brazo A), también se aplicarán los siguientes criterios de inclusión para entrar en la fase de tratamiento con RXC004 + nivolumab:

• Los pacientes deben haber presentado progresión radiológica definida por RECIST 1.1 en el tratamiento con monoterapia RXC004 en la primera exploración programada (semana 8 +/- 1 semana)
• Los pacientes deben recibir el día 1 del ciclo 1 del tratamiento combinado del estudio en un plazo de 28 días desde la primera exploración programada (semana 8 +/- 1 semana).

Criterios de exclusión:

• Terapia previa con un compuesto con el mismo mecanismo de acción que RXC004
• Pacientes con mayor riesgo de fracturas óseas
• Cualquier enfermedad concurrente no controlada conocida o toxicidad clínicamente significativa persistente relacionada con el tratamiento antineoplásico previo
• Pacientes con antecedentes de cualquier otra neoplasia activa (que requiera tratamiento) en los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o sospechadas
• Uso de agentes antineoplásicos, inmunosupresores y otros fármacos en investigación
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de RXC004
• Pacientes con contraindicación para el tratamiento con denosumab
• Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia
• Uso de cualquier vacuna viva o atenuada contra enfermedades infecciosas (p. ej., vacuna nasal contra la gripe, varicela) en los 4 semanas (28 días) anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes con un intervalo QTcF medio corregido en reposo >470 ms, obtenido a partir de tres electrocardiogramas realizados en la fase de selección

Para los pacientes en tratamiento combinado con RXC004 + nivolumab (Brazo B o fase de tratamiento con RXC004 + nivolumab del Brazo A):

• Pacientes con cualquier contraindicación para el uso de nivolumab
• Pacientes con trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previos en los últimos 5 años
• Pacientes con infecciones activas, incluyendo tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana
• Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos alogénicos o inmunodeficiencia primaria activa
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a nivolumab o a alguno de los excipientes del producto