Un estudio de fase I-II para evaluar la seguridad y la eficacia de los antagonistas de PD1 (AB122) y del receptor de adenosina (AB928) en combinación con quimioterapia tras una radioterapia de corta duración en pacientes con cáncer de recto.

Se deben incluir pacientes con una neoplasia previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tengan el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de recto
• Edad ≥ 18 años
• ECOG performance status 0-1
• cT3N0 o cT1-3N1 o cT4 o cN2
• 5 cm desde el borde anal
• Cáncer de recto susceptible de resección total mesorrectal
• No hay evidencia de metástasis a distancia
• No se ha realizado radioterapia pélvica previa
• No se ha realizado quimioterapia o cirugía previa para el cáncer de recto
• No hay infecciones que requieran tratamiento antibiótico sistémico
• Hgb > 8,0 g/dL, PLT > 150.000/mm3, bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad, AST ≤ límite superior de la normalidad, ALT ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad
• Los pacientes deben leer, aceptar y firmar una declaración de consentimiento informado antes de participar en este estudio. Los pacientes que no sepan leer o no entiendan inglés, o que sean elegibles, deben tener el formulario de consentimiento leído en su totalidad por un traductor oficial. El consentimiento informado para pacientes analfabetos o que no hablan inglés no puede obtenerse utilizando a un familiar o a un miembro del equipo clínico del paciente como traductor.
• Las participantes femeninas en edad fértil, definidas como aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente y que se encuentran entre la menarquia y un año después de la menopausia, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben abstenerse (evitar las relaciones sexuales heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis de etrumadenant, o 120 días después de la última dosis de zimberelimab, lo que sea más largo, y la duración de la anticoncepción debe ser de al menos 9 meses después de la última dosis para las mujeres y de 6 meses después de la última dosis para los hombres.
• Las mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo negativa (orina o sangre) y que acepten utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Se define como mujer en edad fértil aquella que es biológicamente capaz de quedar embarazada. Se debe utilizar una anticoncepción fiable desde el cribado del ensayo y debe continuarse durante todo el estudio.
• Los sujetos masculinos también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Criterios de exclusión:

• Cáncer de recto recurrente
• Se define como cáncer de recto primario irresecable aquel tumor de recto primario que, basándose en el examen físico o la resonancia magnética pélvica, se considera adherido o fijo a las estructuras pélvicas adyacentes (no se logrará una resección en bloque con márgenes negativos).
• Margen radial afectado
• Nivel de creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior de la normalidad
• Pacientes que hayan recibido radioterapia pélvica previa
• QTc ≥ 480 mseg utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia
• Debido al riesgo potencial de interacciones farmacológicas con etrumadenant, los participantes no deben haber recibido:

• Tratamiento con sustratos conocidos de BCRP con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (por ejemplo, prazosina, rosuvastatina) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes del inicio y durante el tratamiento del estudio.
• Tratamiento con sustratos conocidos de P-gp con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (por ejemplo, digoxina) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con inductores conocidos potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) e inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, zumo de pomelo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) dentro de las 4 semanas (para los fármacos de investigación cuando la vida media es desconocida o no se determina con precisión) o 5 vidas medias de eliminación del fármaco (cuando se determina la vida media), lo que sea más largo, o si se trata de un fármaco comercializado, entonces 5 vidas medias de eliminación del fármaco, antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Consulte lo siguiente para obtener más ejemplos de sustratos, inhibidores e inductores relevantes con el potencial de interacciones farmacológicas con etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-Inducers
• Pacientes que estén recibiendo remedios herbales y naturales. El uso concomitante de terapias que contengan cannabinoides puede estar permitido a discreción del investigador.
• Sustratos sensibles de BSEP, MATE1 y OCT2.
• Cualquier afección gastrointestinal que impida el uso de medicamentos orales (por ejemplo, dificultad para tragar, náuseas, vómitos o mala absorción)
• Tratamiento previo con un agente que se dirija a la vía del adenosín
• Pacientes con trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos previo
• Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores), excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta
• Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial
• Pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral-α) administrados a > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva en los últimos 30 días
• Pacientes que se sepa que tienen deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Pacientes con neuropatía periférica de grado ≥ 2
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Pacientes con antecedentes de cualquier evento trombótico arterial en los últimos 6 meses.
• Pacientes con cualquier otra afección médica o psiquiátrica concurrente que, a juicio del investigador, los convierta en candidatos inadecuados para participar en este estudio.
• Pacientes con antecedentes de neoplasia previa en los últimos 5 años, excepto el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ, adecuadamente tratados.
• Los pacientes con antecedentes de episodios trombóticos, como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular que ocurrieron hace más de 6 meses antes de la inscripción pueden ser considerados para la participación en el protocolo, siempre que estén en dosis estables de terapia anticoagulante. Los pacientes que estén anticoagulados por fibrilación auricular u otras afecciones pueden participar, siempre que estén en dosis estables de terapia anticoagulante.
• Pacientes que estén recibiendo otra terapia contra el cáncer o experimental. No se permite ninguna otra terapia experimental (incluida la quimioterapia, la radioterapia, el tratamiento hormonal, la terapia con anticuerpos, la inmunoterapia, la terapia génica, la terapia con vacunas, los inhibidores de la angiogénesis, los inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, el talidomida, el anticuerpo monoclonal anti-VEGF/Flk-1 u otros fármacos experimentales) de ningún tipo mientras el paciente esté recibiendo el tratamiento del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y hasta 4 semanas después del estudio.