Un estudio de VS-6766 y cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

• Debe ser posible presentar documentación de la enfermedad: los participantes deben tener adenocarcinoma colorrectal metastásico con mutaciones del gen homólogo del oncogén del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), detectadas mediante cualquier método certificado por el Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), ya sea en el tumor o en el ct-ADN, para el cual las modalidades de tratamiento curativo no son una opción.
• Los participantes con las siguientes mutaciones de KRAS pueden incluirse en el estudio. Estas mutaciones de KRAS elegibles serán confirmadas por el investigador principal del estudio, el Dr. Shergill. Póngase en contacto con el Dr. Shergill para cualquier otra mutación que considere que pueda beneficiarse de este tratamiento.
• Debe tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
• Debe haber presentado progresión de la enfermedad tras el tratamiento con 5-FU o capecitabina, oxaliplatino, irinotecán y bevacizumab, o cualquier otra terapia anti-VEGF aprobada, o debe tener una razón científicamente justificable para no haber recibido estas terapias antes del ensayo. Si el participante presenta niveles altos de inestabilidad de microsatélites (MSI-H), debe haber recibido el(los) agente(s) de inmunoterapia recomendado(s), es decir, anti-ligando de muerte programada 1 (L1) con o sin agentes anti-CTLA4.
• No se permite el tratamiento previo con Lonsurf o regorafenib.
• No debe haber recibido ningún tratamiento previo con inhibidores de MEK (proteína quinasa activada por mitógenos), anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico antineoplásico), KRAS, SOS1 (hijo de sevenless 1) y SHP2 (tirosina fosfatasa que contiene el dominio de homología de Src-2).
• Los participantes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia ni cirugía mayor en las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• Los participantes no deben estar recibiendo ningún otro agente de estudio de forma concurrente con los fármacos del estudio.
• No debe estar embarazada ni amamantando, ya que este estudio implica el uso de un agente experimental cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto y el recién nacido en desarrollo son desconocidos. Por lo tanto, solo en mujeres con capacidad de reproducción, se requiere una prueba de embarazo negativa realizada ≤ 7 días antes del registro. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para todas las pacientes en edad fértil dentro de los 7 días del día 1 del ciclo. Todos los pacientes deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz: pacientes hasta 2 meses después de 30 días de la última dosis y pacientes masculinos hasta 90 días de la última dosis.
• Debe tener 18 años o más.
• Debe tener un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Debe cumplir con los valores clínicos de laboratorio requeridos establecidos por el médico del estudio para demostrar que la salud y la función orgánica del participante cumplen con los requisitos para participar en el estudio.
• Debe tener una función cardíaca adecuada, según lo confirme clínicamente el médico del estudio.
• Los participantes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los participantes con antecedentes de infección crónica por el virus de la hepatitis B, la carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que estén recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los participantes con metástasis conocidas no tratadas en el sistema nervioso central (SNC) están excluidos. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC pueden participar si han sido tratados y los esteroides sistémicos se han reducido a dosis fisiológicas (10 miligramos (mg) o menos de prednisona o equivalente), y la enfermedad del SNC ha estado estable durante un mínimo de un mes en las pruebas de imagen y clínicamente. Las excepciones para los participantes con metástasis asintomáticas subcentimétricas que, en opinión del investigador tratante, no requieran intervención, pueden ser posibles después de la discusión y el acuerdo con el investigador principal del estudio.

Criterios de exclusión:

• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras: infección activa o en curso que requiera tratamiento sistémico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, hipertensión, definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg a pesar del tratamiento médico, infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent < 12 meses antes del cribado.
• Los participantes con enfermedad coronaria clínicamente relevante o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses o con alto riesgo de arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca no controlada, o aquellos con hipertensión no controlada o mal controlada (> 180 milímetros de mercurio (mmHg) de presión sistólica o > 130 mmHG de presión diastólica) pueden no recibir cetuximab.
• Participantes con antecedentes de prolongación del intervalo QT corregido (QTc), síndrome de Brugada, antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsades de Pointes.
• Los participantes con infección conocida por COVID-19 en los 28 días previos a la primera dosis de terapia están excluidos. Antecedentes de síndrome de Gilbert.
• Participantes con antecedentes de rabdomiólisis reciente en los últimos 3 meses.
• Participantes con enfermedad cutánea activa que haya requerido terapia sistémica en el último año.
• Participantes con antecedentes de trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) (por ejemplo, miositis inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes de otra neoplasia que pueda afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados.
• Antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado de forma curativa o carcinoma in situ del cuello uterino están permitidos. Los sujetos con una neoplasia que ha sido tratada con intención curativa también serán admitidos si la neoplasia ha estado en remisión sin tratamiento durante ≥ 2 años antes del día 1 del ciclo 1. Los sujetos con cáncer de próstata localizado que ha sido tratado con intención curativa serán admitidos.
• Los participantes que planeen comenzar un nuevo régimen de ejercicio vigoroso después de la primera dosis del tratamiento del estudio (por ejemplo, correr o andar en bicicleta a > 10 mph) debido al riesgo de elevación de la CPK.
• Participantes con antecedentes de síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos o diarrea no controlados que puedan interferir con la absorción de la medicación oral del estudio, según el criterio del médico tratante del estudio.
• Los participantes con evidencia de patología retiniana visible o enfermedad degenerativa retiniana en el examen oftalmológico de cribado que coloque al participante en un riesgo inaceptable de eventos oculares. En relación con su visión y salud ocular, los pacientes también deben:

• No tener antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes para la OVR, incluyendo hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
• No tener antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considere un factor de riesgo para la OVR, según lo medido por tonometría, u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumenten el riesgo de OVR.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de enfermedad degenerativa retiniana.
• El paciente no debe presentar la presencia de desprendimiento de retina neurosensorial o neovascularización macular en el examen oftalmológico de cribado.
• Los pacientes con alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad ulcerosa activa, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados, resección de intestino delgado) están excluidos.
• Los participantes no deben tener antecedentes de perforación intestinal o fístulas intestinales en los últimos 6 meses.
• Los participantes con neuropatía de grado 3 o superior están excluidos.
• No se permite el trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos. Los pacientes no deben haber recibido un trasplante previo de células madre u órganos sólidos. Las mujeres que estén embarazadas o amamantando están excluidas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los del cetuximab, o si el paciente tiene alergia a la carne roja/antecedentes de picadura de garrapata.
• El participante está tomando algún medicamento que entre en conflicto con los fármacos administrados en el estudio.
• Participantes con alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a VS-6766 o a cualquiera de los excipientes, que incluyen, entre otros, hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio.
• Si el participante tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los del cetuximab, o si el participante tiene alergia a la carne roja/antecedentes de picadura de garrapata, deben ser excluidos.
• No se permite el tratamiento crónico concomitante con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) en este estudio. Los pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A4 deben suspender el fármaco durante 14 días antes del registro en el estudio. Consulte la Sección 8.1.9 para obtener más información.
• No se permite el tratamiento crónico concomitante con inductores potentes de CYP3A4. Los pacientes deben suspender el fármaco 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben evitar el pomelo, el zumo de pomelo, la hierba de San Juan y otros medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios herbales o alimentos que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 mientras estén tomando VS-6766.