Un estudio de fase Ib para evaluar la seguridad, seguido de un estudio de fase II de ADG106 en combinación con quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama HER2 negativo.

Criterios de inclusión:

Los pacientes solo podrán incluirse en el estudio si cumplen todos los siguientes criterios:

1. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado de acuerdo con las directrices institucionales locales.

2. Edad igual o superior a 18 años.

3. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.

4. Haberse recuperado de las toxicidades agudas de las terapias antineoplásicas previas (fase Ib).

5. a) Fase Ib: Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que presenten evidencia radiológica de enfermedad progresiva al inicio del estudio y que se considere que tienen probabilidades de beneficiarse de doxorrubicina/ciclofosfamida en dosis densas o de paclitaxel semanal.

• No hay límite superior en el número de tratamientos previos, siempre que se cumplan todos los criterios de inclusión/exclusión. La terapia de ablación hormonal se considera un régimen antineoplásico. La radioterapia y la cirugía no se consideran regímenes antineoplásicos.
• Se permite la administración previa de inmunoterapia. b) Fase II: Pacientes con cáncer de mama HER2 negativo en estadio I-III no tratados, que están programados para recibir quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía definitiva del cáncer de mama.

6. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.

7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

8. Fracción de eyección ventricular izquierda de ≥ 50% para la cohorte 1 en la fase Ib y para todos los pacientes en la fase II.

9. Función adecuada de la médula ósea y función orgánica dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio.

1. Función hematológica adecuada definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 x 109/L

2. Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• ALT o AST < 2,5 veces el LSN (o < 5 veces el LSN con presencia de metástasis hepáticas)

3. Función renal adecuada definida como:

• Depuración de creatinina calculada de ≥ 60 mL/min, calculada utilizando la fórmula de Cockroft y Gault: (140-Edad) x Masa (kg)/(72 x creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer.

4. Función de coagulación adecuada definida como:

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN
• Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 x LSN (Excepción: RNI de 2 a ≤ 3 x LSN es aceptable para pacientes en tratamiento con anticoagulantes warfarínicos)

10. Los pacientes con potencial reproductivo deben utilizar un método anticonceptivo aprobado, si es apropiado (por ejemplo, dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o método de barrera) durante y durante los tres meses posteriores al estudio. Las mujeres con potencial de fertilidad deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio.

11. Capacidad para cumplir con los procedimientos relacionados con el estudio.

Criterios de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio por cualquiera de las siguientes razones:

1. Tratamiento en los últimos 30 días con cualquier fármaco de investigación.

2. Administración concomitante de cualquier otra terapia tumoral, incluido el tratamiento quimioterapéutico citotóxico, la terapia hormonal y la inmunoterapia.

3. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la administración del fármaco del estudio.

4. Infección activa que, en opinión del investigador, comprometa la capacidad del paciente para tolerar la terapia.

5. Trastornos concomitantes graves que comprometan la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio, a discreción del investigador.

6. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

7. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (\>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la aleatorización. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y el esteroide de reemplazo suprarrenal \>10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

8. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el manejo de una posible toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.

9. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

10. Hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg\] positivo) o VHC (virus de la hepatitis C) \[ARN del VHC positivo])

1. Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B \[HBcAb\] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Se debe obtener ADN del VHB en estos pacientes antes de la aleatorización. Los portadores de VHB o los pacientes que requieran terapia antiviral no son elegibles para participar.

2. Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.

3. Los portadores de VHB o los sujetos que reciben tratamiento antiviral para el virus de la hepatitis B o la hepatitis C no son elegibles.

11. Embarazo.

12. Lactancia.

13. Segunda neoplasia primaria que sea clínicamente detectable en el momento de la consideración para la inclusión en el estudio. La excepción son los pacientes en la fase II con dos o más cánceres de mama invasivos primarios que sean ambos HER2 negativos y en los que ambos cánceres sean susceptibles de biopsia repetida. En este caso, se realizará una biopsia y se evaluará por separado cada tumor para determinar la respuesta al tratamiento.

14. Metástasis cerebrales sintomáticas.

15. Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales importantes, incluidos los ataques epilépticos o la demencia.

16. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.

17. Cohorte de fase II: Tratamiento previo para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.

18. Pacientes con hemoglobinopatías subyacentes conocidas (por ejemplo, talasemia). Nota: los pacientes sin hemoglobinopatías conocidas no necesitan ser sometidos a pruebas específicas para detectar hemoglobinopatías en ausencia de sospecha clínica).

19. Antecedentes de hipersensibilidad que pone en peligro la vida o se sabe que es alérgico a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o a cualquier ingrediente que contenga la formulación del fármaco ADG106 (ácido succínico, arginina, polisorbato 80 y ácido clorhídrico).

20. Neuropatía periférica de grado ≥2.

21. Terapias con vacunas virales vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.