Evaluación de la combinación de los fármacos antineoplásicos ZEN003694 (ZEN-3694) y talazoparib en pacientes con tumores sólidos avanzados, ensayo ComBET.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un cáncer histológicamente confirmado que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan o ya no sean efectivos los tratamientos paliativos o curativos estándar.
• Los pacientes deben tener una lesión tumoral que pueda ser biopsiada con un riesgo "bajo" o "mínimo" y al menos un sitio de enfermedad medible, según lo definido por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.

• Nota: Las lesiones tumorales que se encuentran en un área previamente irradiada pueden o no considerarse medibles.
• Los pacientes de los grupos 1, 2 y 4 deben tener al menos una mutación relevante. Los pacientes incluidos en los grupos 1 a 3 no necesitan que el inhibidor de PARP (i) sea la terapia previa inmediata para ser elegibles para el ensayo. Los pacientes deben firmar un consentimiento de selección que permita la revisión de los resultados locales de la secuenciación de nueva generación (NGS) o de un ensayo equivalente certificado por la Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) por parte del equipo de Apoyo para la Toma de Decisiones en Oncología de Precisión (PODS) de MD Anderson, para garantizar que las mutaciones sean tratables. No se permitirán variantes de significado incierto (VUS).

• Los pacientes del Grupo 1 deben tener (i) una mutación en línea germinal o somática en BRCA1 o BRCA2; y (ii) deben haber recibido previamente monoterapia con inhibidor de PARP o terapia combinada con inhibidor de PARP.
• Los pacientes del Grupo 2 deben tener: (i) una mutación en línea germinal o somática en cualquiera de los siguientes genes de respuesta al daño del ADN (DDR): BARD1; FANCA; BRIP1; PALB2; RAD51; RAD51C; RAD51D, sin evidencia de mutaciones en BRCA1 o BRCA2; y (ii) deben haber recibido previamente monoterapia con inhibidor de PARP o terapia combinada con inhibidor de PARP.
• Los pacientes del Grupo 3 deben ser (i) pacientes que hayan tenido una respuesta PR/CR con monoterapia previa con inhibidor de PARP o tratamiento combinado con inhibidor de PARP; y (ii) pacientes sin evidencia de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 o ninguna de las alteraciones relevantes de DDR enumeradas en el grupo 2. Los pacientes con cáncer de ovario no deben haber presentado progresión con terapia a base de platino dentro de los seis meses previos al tratamiento.
• Los pacientes del Grupo 4 deben tener tumores sólidos avanzados con mutación en KRAS. Se permiten tratamientos previos con inhibidores de KRAS. Los pacientes con mutaciones KRAS G12C deben haber recibido previamente terapia dirigida a KRAS G12C (por ejemplo, sotorasib).
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia sistémica en el entorno avanzado/metastásico. Los sujetos con enfermedades sin opciones efectivas conocidas y los sujetos que han rechazado la terapia estándar antes de la introducción del estudio también son elegibles. Los pacientes con cáncer de ovario en el grupo 3 no deben haber presentado progresión con platino dentro de los seis meses previos al tratamiento.
• Edad >= 18 años.

• Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre la dosis o los eventos adversos del uso de ZEN003694 (ZEN-3694) en combinación con talazoparib en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Los pacientes deben haber transcurrido al menos 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) desde el tratamiento con cualquier quimioterapia u otra terapia de investigación, incluidos agentes hormonales, biológicos o dirigidos; o al menos 5 vidas medias desde agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que sea más corto en el momento del inicio del tratamiento. Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, tener toxicidades residuales <= grado 1), con la excepción de la alopecia o la anorexia.
• Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) <= 2 (Karnofsky >= 60%).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/mcL.
• Plaquetas >= 150.000/mcL.
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (sin transfusiones de sangre en los 28 días anteriores).
• Bilirrubina total 1,5 x <= límite superior normal (LSN) institucional O bilirrubina directa = LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica \[SGOT\])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica \[SGPT\]) <= 2,5 x LSN institucional.
• Creatinina 1,5 x LSN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional, a menos que existan datos que respalden un uso seguro con valores de función renal más bajos, no inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2.
• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral indetectable mientras estén en terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que se encuentran actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 2 semanas y están neurológicamente estables. Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren corticosteroides están excluidos. Cabe señalar que los pacientes que requirieron una sola dosis de corticosteroides en los días en que recibieron tratamiento con radiación no requieren un período de suspensión de 2 semanas. El seguimiento de la imagen cerebral después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) debe mostrar que no hay evidencia de progresión y el paciente debe estar clínicamente estable durante al menos 1 mes. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que está excluida independientemente de la estabilidad clínica.
• Los pacientes con antecedentes de malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Sin embargo, los pacientes con malignidad concurrente que está progresando o que requiere tratamiento activo están excluidos.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase 2B o superior.
• Los efectos de la combinación de ZEN003694 (ZEN-3694) y talazoparib en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y porque se sabe que los agentes inhibidores de BET, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inscripción en el estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 7 meses después. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres que reciben tratamiento o que están inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 7 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero o en orina negativa, a menos que se haya realizado una ligadura de trompas previa (>= 1 año antes de la selección), una histerectomía total o la menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea).
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 (ZEN-3694) o talazoparib.
• Los pacientes que estén recibiendo cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o P-gp, inhibidores potentes de BCRP, sustratos sensibles de CYP1A2, inhibidores de la bomba de protones (se permiten los antagonistas H2) y medicamentos o preparaciones herbales (se permiten las vitaminas) no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694 (ZEN-3694). Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se necesitan prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando tomar un nuevo medicamento de venta libre o un producto herbal.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ZEN003694 (ZEN-3694) es un agente inhibidor de BET con potencial teratogénico o abortivo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con ZEN003694 (ZEN-3694), la lactancia debe suspenderse antes de la primera dosis del fármaco del estudio y las mujeres deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes que estén involucrados en la planificación y/o la realización del estudio.
• Pacientes que no puedan o no estén dispuestos a tragar píldoras.
• Infección activa que requiera antibióticos intravenosos (IV) u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiera hospitalización.
• Pacientes que estén recibiendo cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores del factor Xa (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite la heparina de bajo peso molecular.
• Pacientes con radiación en > 25% de la médula ósea.
• Pacientes que hayan recibido previamente ZEN003694 (ZEN-3694) o que hayan sido tratados con un inhibidor de BET de investigación.
• Pacientes con accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de ZEN003694 (ZEN-3694) o talazoparib.
• Pacientes con alteración de la función gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de ZEN003694 (ZEN-3694) o talazoparib.
• Pacientes que hayan sido sometidos a una cirugía mayor que no sea una cirugía diagnóstica, una cirugía dental o la colocación de un stent dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ZEN003694 (ZEN-3694) o talazoparib.