Estudio de onvansertib en combinación con FOLFIRI y bevacizumab frente a FOLFIRI y bevacizumab para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico en participantes con una mutación en el gen Kirsten Rat Sarcoma Virus (KRAS) o Neuroblastoma-RAS (NRAS).

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal (CCR) metastásico y/o irresecable confirmado histológicamente.

2. Documentación de una mutación en el gen kirsten rat sarcoma virus (KRAS) o neuroblastoma-RAS (NRAS) en el exón 2, 3 o 4 del tumor primario o metástasis, evaluada por un laboratorio certificado por las Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).

3. Edad ≥ 18 años.

4. Pacientes con tumores que han progresado tras un régimen basado en oxaliplatino/fluoropirimidina, con o sin bevacizumab.

1. Los pacientes deben haber recibido terapia sistémica dentro de los 180 días previos a la visita de selección.

2. Los pacientes deben haber recibido, en cualquier momento previo, quimioterapia basada en oxaliplatino con o sin bevacizumab (duración ≥ 6 semanas).

3. Los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante, adyuvante y/o de mantenimiento o terapia adyuvante basada en oxaliplatino/fluoropirimidina y presentan recurrencia o progresión de la enfermedad > 6 meses después de la última dosis de oxaliplatino, deberán haber recibido terapia basada en oxaliplatino/fluoropirimidina con o sin bevacizumab como tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica.

4. Los pacientes que recibieron un régimen basado en oxaliplatino en primera línea y discontinuaron el oxaliplatino debido a toxicidad o que recibieron oxaliplatino para terapia de mantenimiento son elegibles, siempre y cuando la progresión haya ocurrido < 6 meses después de la última dosis de terapia con oxaliplatino para la enfermedad metastásica avanzada. Se recomienda que estos pacientes se sometan a un nuevo intento de tratamiento (si es factible) con terapia con oxaliplatino/fluoropirimidina y que posteriormente presenten progresión antes de ser elegibles. Los pacientes con neuropatía relacionada con el oxaliplatino o hipersensibilidad relacionada con la infusión de oxaliplatino que no se puedan tratar nuevamente con oxaliplatino son elegibles.

5. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con irinotecán.

6. La terapia FOLFIRI es apropiada para el paciente, según lo determine el investigador.

7. Imagen por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) de tórax/abdomen/pelvis u otras exploraciones, según sea necesario, para documentar todos los sitios de la enfermedad, realizadas dentro de los 28 días previos a la primera dosis de onvansertib. Solo los pacientes con enfermedad medible, según la definición de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1), son elegibles para la inscripción. La TC es la modalidad de imagen preferida, pero la RM también se acepta. Todas las exploraciones posteriores deben utilizar de forma consistente la misma modalidad de imagen para la comparación con la exploración de selección durante todo el estudio.

8. Debe tener una función orgánica aceptable.

9. Consentimiento informado firmado para proporcionar muestras de sangre para análisis correlativos específicos.

Criterios de exclusión:

1. Mutación concomitante de KRAS o NRAS y BRAF-V600 o inestabilidad de microsatélites alta/deficiencia de reparación de desajustes (MSI-H/dMMR).

2. Quimioterapia antitumoral o terapia biológica administrada dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. La excepción es una única dosis de radiación de hasta 8 Gray (equivalente a 800 RAD) con fines paliativos para el control del dolor, hasta 14 días antes de la inscripción, siempre que no sea la lesión diana.

3. Más de un régimen de quimioterapia previo administrado en el entorno metastásico.

4. Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas a la inscripción.

5. Metástasis cerebrales no tratadas o sintomáticas.

6. Trastorno(s) gastrointestinal(es) que, en opinión del investigador, impedirían significativamente la absorción de un agente oral (por ejemplo, oclusión intestinal, enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, resección extensa del estómago y el intestino delgado).

7. Incapacidad o falta de voluntad para tragar el fármaco del estudio.

8. Hipersensibilidad conocida a la fluoropirimidina o al leucovorín.

9. Hipersensibilidad conocida al irinotecán.

10. Glucuronidación anormal de la bilirrubina; síndrome de Gilbert conocido.

11. Intervalo QT:

1. Corrección de Fridericia (QTcF) > 470 milisegundos. El QTcF debe calcularse como la media aritmética del QTcF en tres electrocardiogramas (ECG). En caso de causas potencialmente corregibles de prolongación del QT que se puedan corregir fácilmente (por ejemplo, medicamentos, hipopotasemia), se puede repetir el ECG tres veces durante la selección y ese resultado se puede utilizar para determinar la elegibilidad.

2. Uso concomitante planificado de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc según las directrices institucionales.

3. Presencia de factores de riesgo de torsade de pointes, incluido el antecedente familiar de síndrome de QT largo o hipopotasemia no corregida.

12. Uso de inhibidores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) o inductores fuertes de CYP3A4. Los pacientes que actualmente estén recibiendo estos agentes y que puedan cambiar a una terapia alternativa no están excluidos. Los inhibidores deben suspenderse al menos 1 semana antes de la primera dosis de la terapia del protocolo, y los inductores deben suspenderse al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo.

13. Los siguientes son criterios de exclusión para el bevacizumab:

1. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clase II o superior según la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); enfermedad coronaria activa, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio; angina de inicio nuevo no evaluada dentro de los 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica, con la excepción de los pacientes que hayan estado recibiendo terapia y que el investigador considere que tienen una enfermedad estable/controlada.

2. Hipertensión no controlada actual (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo) y antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

3. Antecedentes de eventos trombóticos o embólicos arteriales (dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio).

4. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, disección aórtica, enfermedad vascular periférica sintomática).

5. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa.

6. Procedimiento quirúrgico mayor (incluida biopsia abierta, traumatismo significativo, etc.) dentro de los 28 días, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio, y procedimiento quirúrgico menor (excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular) dentro de los 7 días previos a la inscripción en el estudio.

7. Proteinuria en la exploración, según lo demuestre el análisis de orina con proteinuria ≥2+ (los pacientes en los que se detecte ≥2+ de proteinuria en el análisis de orina en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).

8. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses.

9. Herida, úlcera o fractura ósea grave y persistente.

10. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del bevacizumab.

11. Antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible.