Ensayo DETERMINE, rama de tratamiento 04: Trastuzumab en combinación con pertuzumab en pacientes adultos, pediátricos y adolescentes/jóvenes con cánceres con amplificación de HER2 o mutaciones activadoras.

EL PACIENTE DEBE CUMPLIR LOS CRITERIOS DE INCLUSIÓN DENTRO DEL PROTOCOLO PRINCIPAL DEFINIDO (NCT05722886) Y DENTRO DEL BRAZO DE TRATAMIENTO 04 (TRASTUZUMAB Y PERTUZUMAB) QUE SE INDICA A CONTINUACIÓN\*

\*Cuando los criterios de inclusión/exclusión o las precauciones específicas para trastuzumab y pertuzumab que se indican a continuación difieran de los especificados en el Protocolo Principal, los criterios específicos para trastuzumab y pertuzumab tendrán prioridad.

Criterios de inclusión:

A. Diagnóstico confirmado de una neoplasia que presente amplificación de HER2 o una mutación activadora apropiada, según lo definido por el MTB, utilizando un método de secuenciación de nueva generación analíticamente validado.

• Una amplificación de HER2 con un número de copias entre 5 y 9 requerirá una discusión en el MTB. Una amplificación de HER2 con un número de copias ≥10 se acelerará para una recomendación del MTB, a menos que existan particularidades específicas del paciente (como múltiples amplificaciones génicas) que requieran una discusión en el MTB.

B. Edad de 12 años o más.

C. Las mujeres en edad fértil son elegibles siempre que cumplan los siguientes criterios:

• Que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inclusión; y
• Que acepten utilizar un método anticonceptivo eficaz, como:

I. anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) asociada a la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica):

II. anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con o sin inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable)

III. dispositivo intrauterino (DIU)

IV. sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)

V. oclusión bilateral de las trompas

VI. pareja con vasectomía

VII. abstinencia sexual

VIII. preservativo masculino o femenino con o sin espermicida

IX. capuchón, diafragma o esponja con espermicida

Eficaz desde la primera administración de trastuzumab o pertuzumab (el que se administre primero), durante todo el ensayo y durante siete meses después de la última administración de trastuzumab o pertuzumab (el que se administre más tarde).

D. Los pacientes varones con parejas que son mujeres en edad fértil son elegibles siempre que acepten lo siguiente, desde la primera administración de trastuzumab o pertuzumab (el que se administre primero), durante todo el ensayo y durante siete meses después de la última administración de trastuzumab o pertuzumab (el que se administre más tarde):

• Aceptar tomar medidas para no tener hijos utilizando un método anticonceptivo de barrera (preservativo más espermicida) o abstinencia sexual.
• Los pacientes varones no vasectomizados con parejas que son mujeres en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz, como se indica en el apartado C anterior.
• Se debe aconsejar a los pacientes varones con parejas embarazadas o en período de lactancia que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo) para evitar la exposición al fármaco del feto o del recién nacido.

Todos los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período.

E. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido fresco al inicio y a muestras de sangre para la investigación traslacional. Tenga en cuenta que, para los pacientes con neoplasias hematológicas o neuroblastomas, se pueden tomar muestras de sangre, aspirado de médula ósea y/o biopsia de ganglio linfático.

F. PACIENTES ADULTOS (≥18 años): Función orgánica adecuada según los índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos definidos en el protocolo. Estas mediciones deben realizarse para confirmar la elegibilidad del paciente.

G. PACIENTES PEDIÁTRICOS (<18 años): Función orgánica adecuada según los índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos definidos en el protocolo. Estas mediciones deben realizarse para confirmar la elegibilidad del paciente.

Criterios de exclusión:

A. Diagnóstico de cáncer de mama precoz o metastásico HER2-positivo.

B. Pacientes mujeres que estén embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas durante el ensayo o dentro de los siete meses siguientes a la última dosis de trastuzumab o pertuzumab (el que se administre más tarde).

C. Disnea grave en reposo debido a complicaciones de una neoplasia avanzada o que requiera terapia de oxígeno suplementario.

D. Hipersensibilidad conocida a trastuzumab o pertuzumab, proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes.

E. Pacientes a los que se les administró una vacuna atenuada viva dentro de los 28 días anteriores a la inclusión, o previsión de necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con trastuzumab y pertuzumab o dentro de los seis meses posteriores a la dosis final de trastuzumab y pertuzumab.

F. Pacientes con afecciones cardíacas preexistentes clínicamente significativas, que incluyan angina inestable o sintomática, arritmias auriculares o ventriculares no controladas (en los tres meses anteriores), insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA.

Fracción de eyección ventricular izquierda <55 %.

Pacientes con un evento cerebrovascular (incluido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio [AIT]) o un evento cardiovascular (incluido un infarto de miocardio agudo [IMA]) dentro de los tres meses anteriores a la primera dosis de trastuzumab y pertuzumab.

• Se pueden considerar pacientes con tumores primarios del SNC, a menos que se haya producido un sangrado intratumoral en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de trastuzumab y pertuzumab, y se pueden considerar pacientes con hemorragias puntiformes del SNC <3 mm.

G. Tratamiento previo con la misma clase de fármaco, a menos que el perfil genético demuestre un mecanismo de resistencia que se sepa que es potencialmente sensible a trastuzumab o pertuzumab.

H. Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (o su tratamiento) que pueda interferir con la realización del ensayo o con la absorción de los medicamentos orales o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo inaceptable para el paciente en este ensayo.

I. Infecciones activas conocidas (bacterianas, fúngicas o virales) que interfieran con la evaluación de la seguridad o la eficacia de trastuzumab y pertuzumab, incluida la positividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con antecedentes de prueba positiva para la infección por VIH son elegibles siempre que se cumplan todas y cada una de las siguientes condiciones:

• Recuento de CD4 ≥350/μL;
• carga viral indetectable;
• recibir terapia antirretroviral (TAR) que no interactúe con el IMP (los pacientes deben estar recibiendo TAR establecida durante al menos cuatro semanas); y
• no tener ninguna infección oportunista asociada al VIH/sida en los últimos 12 meses.