Estudio de LP-184 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión de pacientes:

1. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.

2. Presentación de un consentimiento informado por escrito firmado y consentimiento voluntario antes de cualquier procedimiento, toma de muestras y análisis específicos obligatorios del estudio.

3. Presentar un tumor sólido avanzado histológicamente o citológicamente documentado que haya recidivado o sea refractario al tratamiento estándar, o para el cual no haya tratamiento estándar disponible.

Nota: los pacientes con ciertos tipos de tumores, como aquellos con una prevalencia relativamente alta de alteraciones del gen DDR y/o sobreexpresión de PTGR1 (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo, pulmón, próstata, ovario, páncreas, vejiga y GBM), pueden ser incluidos preferentemente en la Fase 1a.

4. Estado funcional ECOG de 0-1 o escala de Karnofsky >60 para pacientes con GBM.

5. Los pacientes deben tener enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 o RANO 2.0, según corresponda.

Nota: los pacientes sin enfermedad medible pueden ser elegibles, previa discusión con el investigador y el patrocinador, si el paciente presenta enfermedad no medible pero evaluable de cualquier tamaño que pueda atribuirse inequívocamente a un tumor sólido avanzado.

6. Los pacientes deben tener una esperanza de vida >3 meses.

7. Función orgánica adecuada en la evaluación inicial, definida como:

Función hepática

• AST, ALT ≤3 x LSN o <5 x LSN en casos de metástasis hepáticas documentadas o afectación del hígado en el proceso de la enfermedad.
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 x LSN o <5 x LSN si se debe al síndrome de Gilbert o a metástasis hepáticas documentadas o afectación del hígado en el proceso de la enfermedad.

Función renal

• Aclaramiento de creatinina sérica ≥60 mL/min, ya sea medido o calculado mediante la fórmula estándar de Cockcroft-Gault.
• Niveles de electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio) dentro del rango de referencia normal (se pueden suplementar según el estándar institucional).

Función de la médula ósea:

• Recuento de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL.
• Hemoglobina ≥8 g/dL (el uso de transfusión u otra intervención para alcanzar una hemoglobina ≥8 g/dL es aceptable. Para aquellos pacientes que se someten a una transfusión de glóbulos rojos, la hemoglobina debe evaluarse al menos 14 días después de la última transfusión de glóbulos rojos).
• Recuento de plaquetas ≥100.000/μL (evaluado ≥7 días después de la última transfusión de plaquetas en pacientes con trombocitopenia que requieren plaquetas).

Función de la coagulación sanguínea:

• INR y aPTT ≤1,5 x LSN. Los pacientes que participan en el estudio y que reciben dosis terapéuticas de medicamentos anticoagulantes deben tener un INR y/o aPTT ≤ el límite superior del rango terapéutico previsto.

8. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días de la primera dosis de LP-184. Una mujer está en edad fértil a menos que:

• se haya sometido a una histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral;
• tenga ≥60 años y sea amenorreica; o
• tenga <60 años y haya tenido amenorrea durante ≥12 meses (incluida la ausencia de menstruación irregular o sangrado) en ausencia de cualquier medicamento que induzca un estado menopáusico y presente insuficiencia ovárica documentada mediante los niveles de estradiol y hormona folículo estimulante en suero dentro del rango posmenopáusico del laboratorio institucional.

9. Las WOCBP deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces y evitar la donación de óvulos durante el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de LP-184.

10. Los hombres en edad reproductiva deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces y evitar la donación de esperma durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de LP-184. Un hombre está en edad reproductiva a menos que se haya sometido a una vasectomía bilateral con aspermia documentada o a una orquiectomía bilateral.

11. Debe estar dispuesto a proporcionar muestras archivadas (bloques y/o láminas) para análisis genómicos completos de DDR y/o perfiles de expresión de PTGR1 y/o otras alteraciones genómicas si el paciente presenta una respuesta parcial o completa (PR/CR).

12. En relación con las metástasis cerebrales, según la resonancia magnética cerebral con contraste de la evaluación inicial, los pacientes deben tener 1 de los siguientes:

• No hay evidencia de metástasis cerebrales.
• Metástasis cerebrales no tratadas que no requieran una terapia local inmediata. Para los pacientes con lesiones del SNC no tratadas >2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de la evaluación inicial, se requiere la discusión y aprobación del médico responsable antes de la inclusión.
• Metástasis cerebrales tratadas previamente que estén estables durante al menos 4 semanas desde el último tratamiento o que hayan progresado desde la terapia local del SNC previa y no requieran un re-tratamiento inmediato con terapia local, según el criterio del investigador.

Criterios de exclusión de pacientes:

1. Exposición a terapia antitumoral dentro de las 2 semanas o dentro de al menos 5 vidas medias del agente antitumoral, lo que sea más corto; o 4 semanas después de cualquier terapia biológica/inmunoterapia o cualquier terapia de investigación previa a la primera dosis de LP-184.

Nota: los esteroides de baja dosis (prednisona oral o equivalente ≤20 mg/día, excepto en pacientes con GBM), la radioterapia localizada no del SNC, la terapia hormonal previa con agonistas de la hormona liberadora de luteína para el cáncer de próstata y el tratamiento con bisfosfonatos e inhibidores de RANKL no son criterios de exclusión si dicha terapia no se ha modificado dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento con LP-184.

2. Cualquier antecedente de retinopatía y/o degeneración macular (sin especificaciones ni grados).

3. Ha recibido radiación dentro de las 4 semanas del día 1 del ciclo 1. A menos que el tumor en el sitio del tratamiento continúe aumentando de tamaño después de que el paciente haya completado el tratamiento de radioterapia.

4. Infección que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que dicha infección esté adecuadamente controlada (definido como la ausencia de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y con mejoría clínica). En caso de uso profiláctico de estos agentes, se requiere la discusión con el médico responsable antes de la inclusión.

5. Infección por hepatitis B y/o hepatitis C (según lo detectado por pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C con pruebas de confirmación) o seropositividad conocida o antecedentes de infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

6. Está embarazada o amamantando. (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre esté recibiendo tratamiento en el estudio).

7. Presenta enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

• Insuficiencia cardíaca de clase IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
• Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ≤3 meses antes de la primera dosis de LP-184.
• Angina inestable dentro de los ≤12 semanas anteriores a la primera dosis de LP-184, a menos que la enfermedad subyacente se haya corregido mediante una intervención procedimental, por ejemplo, stent, bypass.
• Estenosis aórtica grave.
• Arritmia incontrolada. Se requiere la aprobación del patrocinador de los pacientes con arritmia.
• QTc >470 ms según los criterios de Fredericia.
• Síndrome del QT largo congénito o un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms (promedio de 3 ECG) en la evaluación inicial y/o el día 1 del ciclo 1 (pre-dosis), excepto por un bloqueo de rama documentado o a menos que se deba a un marcapasos. En caso de un bloqueo de rama documentado o un marcapasos, se requiere la discusión con el médico responsable antes de la inclusión.

8. Presenta efectos adversos (EA) clínicamente significativos que no hayan vuelto a la línea de base o que sean ≤grado 1 según la escala NCI-CTCAE antes de la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que lo apruebe el patrocinador. Los pacientes con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador y el patrocinador (por ejemplo, neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2, alopecia o hipotiroidismo por tratamiento inmunoterapéutico previo).

9. Se ha sometido a una cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de los ≤4 semanas anteriores a la primera dosis de LP-184.

10. Presenta cualquier otra condición médica grave que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente en el estudio.

11. Presenta metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con esteroides a una dosis >2 mg de dexametasona o equivalente o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y la inclusión en el estudio (1 semana para la radioterapia estereotáctica).

12. Para los pacientes con sospecha o enfermedad metastásica conocida del SNC, según la resonancia magnética cerebral de la evaluación inicial, los pacientes no deben tener:

• Lesiones cerebrales no tratadas >2,0 cm, a menos que se apruebe la inclusión por el médico responsable.
• Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de las metástasis cerebrales a una dosis total diaria de >2 mg de dexametasona (o equivalente).
• Los pacientes que reciben una dosis crónica estable de ≤2 mg en total al día de dexametasona (o equivalente) son elegibles, previa discusión y aprobación del médico responsable. (Nota: esto no se aplica a los pacientes con GBM).
• Cualquier lesión cerebral que se considere que requiere una terapia local inmediata, incluido (pero no limitado a) una lesión en un sitio anatómico donde un aumento de tamaño o un posible edema relacionado con el tratamiento pueda suponer un riesgo para el paciente (por ejemplo, lesiones del tronco encefálico). Los pacientes que se hayan sometido a un tratamiento local para dichas lesiones identificadas por la resonancia magnética cerebral de la evaluación inicial aún pueden ser elegibles según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC descritos anteriormente.
• Enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada, según lo documentado por el investigador.

13. Hombres con parejas actualmente embarazadas, o hombres capaces de tener hijos, y mujeres en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, según se describe en este protocolo, durante la duración del estudio y durante al menos 3 meses (hombres) o 6 meses (mujeres) después de la última dosis del fármaco del estudio.