Quimioterapia secuencial seguida de tislelizumab tras resección radical en pacientes con dMMR/MSI-H o mutaciones en los genes POLE/POLD1.

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de realizar el procedimiento específico del estudio requerido para el mismo.

2. Edad y género: ≥18 años y ≤75 años, tanto hombres como mujeres.

3. Se confirmó la presencia de dMMR/MSI-H o una mutación en los genes POLE/POLD1 mediante PCR o secuenciación de nueva generación (NGS) e inmunohistoquímica.

4. Puntuación de estado funcional de 0-1 según la escala de la Eastern United States Cancer Collaboration (ECOG).

5. Se espera una supervivencia de 12 semanas.

6. Gastrectomía o enterectomía radical, incluyendo cirugía abierta o laparoscópica, para lograr una resección R0 (sin cáncer residual en el margen).

7. Según la estadificación del cáncer de la 8ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC), se confirmó mediante histopatología que se trataba de adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión esofagogástrica o adenocarcinoma intestinal, y la estadificación patológica postoperatoria del adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión esofagogástrica fue estadio III; pacientes con una estadificación patológica postoperatoria de cáncer intestinal T1-3N2M0 o T4N+M0.

8. Se determinó la ausencia de metástasis o recurrencia basándose en las imágenes obtenidas después de la cirugía y dentro de los primeros 28 días de la aleatorización.

9. Se requiere que los sujetos proporcionen muestras o secciones de tumor en formalina tamponada y embebida en parafina (FFPE) suficientes para las pruebas pertinentes.

10. Las funciones de los órganos importantes deben cumplir los siguientes requisitos:

1. Sistema hematológico (no se utilizaron componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular para apoyar el tratamiento en los 7 días previos al inicio de la terapia del estudio):

• Recuento de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L;
• Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L;
• Hemoglobina ≥90 g/L;

2. Función hepática: albúmina sérica ≥28 g/L; bilirrubina total (BT) ≤1,5 × LSN; alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN; aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN.

3. Función renal:

• Creatinina sérica ≤1,5 × LSN;
• Depuración de creatinina calculada ≥50 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault);
• Mujer: CrCl = (140 - edad en años) × peso en kg × 0,85 / 72 × creatinina sérica en mg/dL.
• Hombre: CrCl = (140 - edad en años) × peso en kg × 1,00 / 72 × creatinina sérica en mg/dL.

4. Función de coagulación:

• Sujetos que no reciben terapia anticoagulante: INR o APTT ≤1,5 × LSN.

5. Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50 %.

11. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días previos a la primera administración (si el resultado de la prueba de embarazo en orina no es confirmado como negativo, se requiere una prueba de embarazo en suero, según el resultado de la prueba de embarazo en suero), y el resultado debe ser negativo. Si una mujer en edad fértil tiene relaciones sexuales con un compañero no esterilizado, debe utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del cribado y debe consentir el uso continuado del método anticonceptivo durante 120 días después de la última administración del fármaco del estudio; se debe discutir con el investigador si se debe interrumpir la anticoncepción después de este momento.

12. Si un hombre no esterilizado tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el inicio del cribado hasta el día 120 después de la última dosis; se debe discutir con el investigador si se debe interrumpir la anticoncepción después de este momento.

13. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir el calendario de visitas, el protocolo de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos con otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la inclusión no se excluyen, a menos que se trate de otras neoplasias malignas que hayan sido curadas mediante tratamiento local, como el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma superficial de la vejiga, el carcinoma in situ del cuello uterino o la mama.

2. Han recibido tratamiento no quirúrgico para el cáncer gástrico/de la unión esofagogástrica/intestinal (por ejemplo, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal).

3. Metástasis hepáticas, peritoneales o distantes.

4. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.

5. Complicaciones postoperatorias no resueltas durante el cribado (como infección postoperatoria, dehiscencia de la sutura, hemorragia gastrointestinal, fuga pancreática, etc.).

6. Existen fármacos de quimioterapia contraindicados en este estudio y no se puede aceptar ningún régimen de terapia adyuvante especificado en el régimen.

7. Personas con enfermedades autoinmunes activas que hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos dos años (como tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, inmunosupresores) y la terapia de reemplazo (como insulina, tiroxina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) no se considera un tratamiento sistémico.

8. Existe un derrame pleural, pericárdico o abdominal que es clínicamente sintomático, requiere tratamiento diurético y/o requiere drenaje repetido.

9. Existen enfermedades gastrointestinales inflamatorias activas o recurrentes (como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis hemorrágica, diarrea crónica, etc.).

10. Antecedentes de miocarditis y cardiomiopatía con arritmias malignas. Angina de pecho inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (grado 2 o superior según la escala de la New York Heart Association), o enfermedad vascular (como un aneurisma aórtico con riesgo de rotura) que requirió hospitalización en los 12 meses previos a la administración inicial, u otros daños cardíacos que puedan afectar a la evaluación de la seguridad del fármaco en investigación (por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica).

11. Hipertensión difícil de controlar médicamente (presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) (basado en un promedio de ≥2 mediciones).

12. Diabetes no controlada.

13. Neuropatía periférica ≥ grado 2.

14. Infección grave en los 4 semanas previos a la administración inicial, incluyendo, entre otras, sepsis o neumonía grave que requieran hospitalización; infecciones activas que hayan recibido terapia antiinfecciosa sistémica en los 2 semanas previos a la administración inicial (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C).

15. Tuberculosis (TB) activa conocida; los sujetos con sospecha de TB activa deben someterse a un examen clínico para descartarla; infección activa por sífilis conocida.

16. Sujetos con hepatitis B activa actual (HBsAg positivo con más de 2000 copias/ml (500 UI/ml) de ADN-HBV o superior al límite inferior de detección, lo que sea mayor), se requiere que los sujetos con hepatitis B reciban terapia anti-HBV durante el tratamiento del estudio; sujetos con hepatitis C activa (anticuerpo contra el VHC positivo con niveles de VHC-ARN superiores al límite inferior de detección).

17. Antecedentes de inmunodeficiencia; prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; se están utilizando actualmente corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores a largo plazo.

18. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

19. Tratamiento previo con receptor de PD-1 o su ligando PD-L1 o proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).

20. Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco en investigación; existen antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.

21. Se permiten las vacunas inactivadas si se administró una vacuna viva o atenuada en los 30 días previos a la primera dosis, o si se planea administrar una vacuna viva o atenuada durante el estudio.

22. Antecedentes conocidos de enfermedad mental, abuso de sustancias, alcohol o drogas.

23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

24. La presencia de cualquier anomalía pasada o actual en las pruebas de laboratorio para el tratamiento de la enfermedad que pueda confundir los resultados del estudio, afectar la participación completa del sujeto en el estudio o que la participación en el estudio pueda no ser lo mejor para el sujeto.

25. Enfermedad local o sistémica causada por tumores no malignos; o enfermedad o síntomas secundarios al tumor que puedan provocar un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.

26. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda hacer que los sujetos corran el riesgo de interferir con la evaluación del fármaco del estudio o afectar la interpretación de los resultados del estudio.