Un estudio de fase I, de escalada de dosis y expansión, para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AZD8421 en monoterapia o en combinación en participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos seleccionados.

Criterios de inclusión:

• Solo participantes de sexo femenino, mayores de 18 años.
• Las participantes con tumores sólidos avanzados deben haber recibido previamente una terapia adecuada de acuerdo con la práctica local para su tipo de tumor y etapa de la enfermedad, o, en opinión del investigador, un estudio clínico es la mejor opción para su próximo tratamiento, basándose en la respuesta y/o la tolerabilidad de la terapia previa.
• Enfermedad metastásica o recurrente locorregional y evidencia radiológica u objetiva de progresión después de la última terapia sistémica antes de iniciar el IMP.
• ECOG/OMS de 0 a 1, y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
• Al menos una lesión que sea medible y/o no medible, según RECIST v1.1, y que pueda evaluarse con precisión al inicio y sea adecuada para evaluaciones repetidas.

Criterios de exclusión:

• Intervención con cualquiera de los siguientes:
• Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes experimentales u otros fármacos antineoplásicos para el tratamiento del cáncer avanzado de un régimen de tratamiento o estudio clínico previo dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la primera dosis de IMP (21 días para terapias mielosupresoras) que no sean análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) (por ejemplo, goserelina) y agentes estabilizadores óseos (por ejemplo, ácido zoledrónico, denosumab).
• Cualquier medicamento con o sin receta, u otros productos, incluidos productos herbales, que se sepa que son inhibidores/inductores moderados o potentes de CYP3A4/5 que no se puedan suspender antes de la primera dosis de IMP y que se mantengan suspendidos durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Fármacos que tengan un riesgo conocido de Torsades de Pointes.
• Radioterapia con un campo de radiación limitado para el alivio del dolor dentro de la semana anterior a la primera dosis de IMP.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de IMP, o una necesidad prevista de cirugía mayor y/o cualquier cirugía que requiera anestesia general durante el estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥ 2 de la terapia antineoplásica previa (con la excepción de la alopecia). Las participantes con neuropatía estable ≤ grado 2 son elegibles.
• Presencia de enfermedad visceral metastásica que ponga en peligro la vida, según el criterio del investigador, o enfermedad metastásica del SNC no controlada. Se pueden incluir participantes con compresión de la médula espinal y/o metástasis cerebrales si se tratan de forma definitiva (por ejemplo, cirugía o radioterapia) y están estables sin esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del IMP.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y las diátesis hemorrágicas activas, o, por ejemplo, una infección que requiera terapia antibiótica por vía intravenosa, o una infección activa que incluya hepatitis B, hepatitis C y VIH (se define la infección viral activa como aquella que requiere terapia antiviral; no se requiere la detección de afecciones crónicas).
• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
• QTcF medio en reposo > 470 mseg obtenido a partir de un ECG triple.
• Cualquier anomalía clínicamente relevante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado), o pausa sinusal clínicamente significativa. Se pueden incluir participantes con fibrilación auricular controlada.
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca sintomática, hipopotasemia, síndrome congénito de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años. Cardiomiopatía hipertrófica y enfermedad valvular estenótica clínicamente significativa.
• FEVI < 50% y/o antecedentes de cualquiera de los siguientes procedimientos o afecciones en los 6 meses anteriores: bypass coronario, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA de grado ≥ 2, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio.
• Hipertensión no controlada.
• Reserva ósea o función orgánica inadecuada, según lo demuestren los valores de laboratorio pertinentes:
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades crónicas gastrointestinales no controladas o resección intestinal previa significativa que impediría una absorción adecuada del IMP.
• Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de AZD8421 o a fármacos con una estructura o clase química similar a AZD8421.
• Tratamiento previo con AZD8421 o con cualquier inhibidor selectivo de CDK2, o inhibidor de la proteína quinasa asociada a la membrana, tirosina y treonina específica cdc2 (PKMYT1), o inhibidor de WEE1.
• Actualmente embarazada (confirmado con una prueba de embarazo positiva), en período de lactancia o planeando quedar embarazada. Las participantes con capacidad de reproducción deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.