tislelizumab en pacientes con cáncer que presentan enfermedad residual molecular.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.

2. Finalización de los tratamientos quirúrgicos y perioperatorios según las guías internacionales.

3. El sujeto debe haber completado la terapia estándar con intención curativa (es decir, cirugía, terapia neoadyuvante y adyuvante) durante un mínimo de 3 meses y un máximo de 4,5 meses antes de enviar las muestras para los análisis de MRD.

4. El sujeto no debe estar recibiendo tratamiento estándar al menos 3 semanas antes de la extracción de sangre para los análisis de ctDNA.

5. Los pacientes no deben haber recibido transfusiones de sangre al menos 3 meses antes de la extracción de sangre para los análisis de ctDNA.

6. Histología: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio II-III TNM, cáncer colorrectal en estadio II-III, cáncer de páncreas en estadio I-III, sarcoma de tejidos blandos de extremidades o pared torácica de grado 3.

7. Los sujetos deben tener una cantidad suficiente de material tumoral primario archivado para los análisis de ctDNA y la investigación traslacional que se realizarán según lo definido en el protocolo.

8. Los sujetos deben tener un resultado de prueba de ctDNA válido (positivo o negativo) antes de la aleatorización.

9. Los sujetos no deben haber recibido inmunoterapia previa (anti-PD-1 o anti-PD-L1).

10. No hay evidencia de enfermedad en las pruebas de imagen según los criterios RECIST 1.1.

11. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 o 1.

12. Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada, según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio (obtenidos dentro de los 7 días previos a la aleatorización):

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L. Nota: Los pacientes no deben haber requerido soporte con factores de crecimiento ≤ 14 días antes de la recolección de la muestra.

2. Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).

3. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN.

4. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (la bilirrubina total debe ser < 3 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN.

6. Depuración de creatinina ≥ 60 mL/min para los participantes con niveles de creatinina superiores a la normalidad institucional (≥ LSN). La depuración de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).

13. Los sujetos deben tener un seguro social que cumpla con la ley francesa relativa a la investigación biomédica (Artículo L.1121-11 del Código de Salud Pública francés).

14. Los sujetos deben comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según lo establecido en el protocolo.

15. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método de control de la natalidad altamente eficaz durante la duración del ensayo y ≥ 120 días después de la última dosis del fármaco del ensayo, y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 7 días de la primera dosis del fármaco del ensayo. También se requiere un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo). Se considera que una mujer está en edad fértil después de la menarquia y hasta que se vuelve postmenopáusica (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia), a menos que esté permanentemente esterilizada. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, ooforectomía bilateral y salpingectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio o confirmada por una prueba de hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL y estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

16. Los hombres no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método de control de la natalidad altamente eficaz durante la duración del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis del fármaco del ensayo. También se requiere un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo).

Criterios de exclusión:

1. Participación en otro ensayo clínico con un producto de investigación durante los últimos 3 a 4,5 meses y mientras se recibe el tratamiento del estudio.

2. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el sujeto participe en un ensayo clínico o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo.

3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

4. Sujetos bajo tutela o privados de su libertad por una decisión judicial o administrativa o incapaces de dar su consentimiento.

5. Los pacientes con deleciones confirmadas en el exón 19 del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) o sustituciones en el exón 21 L858R están excluidos del estudio, debido al posible beneficio del tratamiento adyuvante con osimertinib, que representa un estándar de atención para estos perfiles genéticos en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

6. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inclusión.

7. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y talidomida) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides como premedicación para una reacción de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada)) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la aprobación del investigador principal.
• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides de baja dosis para la hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Los pacientes que recibieron inyecciones de esteroides intranasales, inhalados, tópicos o locales (por ejemplo, inyección intraarticular).

8. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo de grado ≥ 3 mientras se recibía cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario no resuelto > grado 1.

9. Intolerancia conocida a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes.

10. Pacientes con trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos sólidos previo.

11. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la inclusión o previsión de que se requiera dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de los fármacos del estudio (excepto las vacunas contra el COVID-19).

12. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o antecedentes de la misma, con la excepción de antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad tratado y diabetes mellitus tipo 1 en régimen de insulina.

13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa (se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis)).

14. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 56 días previos a la inclusión o hasta que la herida quirúrgica esté completamente cicatrizada.

15. Antecedentes de infección por VIH.

16. Pacientes con infección hepática activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positiva en el cribado) o hepatitis C. Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positiva) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

17. Tuberculosis activa.

18. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

19. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, la bacteriemia o la neumonía grave.

20. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

21. Enfermedad cardiovascular significativa, como:

• Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos o angioplastia/stent/injerto de bypass coronario en los últimos 6 meses,
• Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) NYHA clase III o IV o antecedentes de ICC NYHA clase III o IV, a menos que un ecocardiograma o una gammagrafía de adquisición múltiple realizada dentro de los 3 meses del día 1 revele una fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 55%.

22. Hipertensión no controlada definida por presión sistólica > 150 y/o presión diastólica > 110 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la presión arterial son elegibles si la iniciación o el ajuste de la medicación antihipertensiva reduce la presión arterial para cumplir con los criterios de inclusión.

23. Antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.