Estudio de fase 2, abierto, con avutometinib (inhibidor de RAF/MEK) en combinación con defactinib (inhibidor de FAK) y cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable y resistente a los anti-EGFR.

Criterios de inclusión:

• Proporcionar el Consentimiento Informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento de selección.

• Los participantes que no hablen inglés podrán participar si se involucra al departamento de asistencia lingüística de MD Anderson en el proceso de consentimiento informado (según el procedimiento operativo estándar 04\_Proceso de consentimiento informado de MD Anderson).
• Los individuos que, según el juicio médico razonable, carezcan de la capacidad para comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de su participación en este estudio, no serán elegibles para participar.

• Edad ≥ 18 años en el momento de obtener el consentimiento informado.
• Diagnóstico histológico (o citológico) confirmado de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad no resecable y/o metastásica que sea medible según los criterios RECIST 1.1.
• Estado de mutación en el momento del diagnóstico de cáncer colorrectal, determinado en tejido tumoral o en ADN tumoral circulante (antes de cualquier terapia dirigida anti-EGFR):
• Estado KRAS, NRAS, ectodominio de EGFR, BRAF V600E negativo.

• Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para el CRC metastásico, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante para el cáncer colorrectal resecado.
• Tratamiento previo con:
• terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) durante al menos 16 semanas, con RC o RP como mejor respuesta, antes de la progresión.
• ECOG performance status ≤ 1.

• Los participantes que hayan recibido quimioterapia deben haberse recuperado (según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos \[CTCAE\] de grado ≤ 1) de los efectos agudos de la quimioterapia, excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de grado 2, antes del día 1 del estudio. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el día 1 del estudio (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).

• Los participantes que hayan recibido radioterapia deben haber completado y recuperado por completo de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 7 días entre el final de la radioterapia y el día 1 del estudio.

• Estado hematológico adecuado: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL, con o sin transfusiones; plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones.

• Función hepática adecuada:
• ALT y AST ≤ 3 × LSN, o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN y < 1,5 mg/dL
• Nota: los participantes con hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (por ejemplo, hemólisis, hematoma) pueden ser incluidos después de la discusión y el acuerdo con el investigador principal.
• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o depuración de creatinina calculada (medida mediante la recolección de orina de 24 horas) ≥ 40 mL/min en la fase de selección.

• Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de tres ECG).
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Dado que la teratogenicidad del cetuximab no se conoce, la participante, si es sexualmente activa, debe ser postmenopáusica, quirúrgicamente estéril o utilizar métodos anticonceptivos eficaces (hormonales o de barrera). Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero dentro de los 7 días previos a la inclusión.
• Disposición y capacidad para participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del ensayo.
• Los participantes con una neoplasia previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del agente en investigación pueden ser incluidos después de consultar con el médico responsable.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de reacción alérgica de grado 3 o 4 o intolerancia atribuida al cetuximab o al panitumumab.

2. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los del cetuximab, o si el paciente tiene alergia a la carne roja/antecedentes de picadura de garrapata.

3. Exposición previa a un inhibidor de ERK1/2, MEK o BRAF.

4. Cualquier metástasis cerebral sintomática conocida.

5. Nota: se permite la inclusión de participantes que hayan recibido o no tratamiento previo para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales conocidas deben estar estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética \[RM\] o tomografía computarizada \[TC\]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la fase de selección.

6. Enfermedad leptomeningea conocida.

7. Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC).

8. Neoplasia previa o concurrente dentro de los 3 años de la inclusión en el estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia no invasiva o de crecimiento lento; otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio.

9. Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyan cualquiera de las siguientes:

1. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 12 meses antes de la fase de selección.

2. Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la fase de selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.

3. El participante tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes afecciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluida, entre otras, la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.

4. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 170 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg, a pesar del tratamiento actual.

10. El participante tiene una infección bacteriana o fúngica sistémica activa (que requiere antibióticos y/o antifúngicos intravenosos en el momento de iniciar el tratamiento del estudio).

11. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido que está activo y/o requiere tratamiento.

12. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.

13. La hepatitis B activa se define como cualquiera de las siguientes: i) HBsAg (+), ADN-HBV > 200 UI/mL (36 copias/mL); ii) HBsAg (+), ADN-HBV ≤ 200 UI/mL y elevación persistente o intermitente de ALT/AST y/o biopsia hepática que muestra hepatitis crónica con necroinflamación moderada o grave. iii) Nota: los participantes que son HBsAg (-), HBcAb (+) son elegibles y deben ser monitorizados/tratados según el estándar de atención local.

14. La hepatitis C activa se define como: i) anticuerpos contra el VHC positivos; Y ii) presencia de ARN del VHC.

15. Función gastrointestinal o enfermedad alterada que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).

16. Cualquier otra condición que, según el juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.

17. Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento, a discreción del investigador tratante.

18. Terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas de la primera dosis de la intervención del estudio o dentro de 5 vidas medias del fármaco anterior, lo que sea más largo.

19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

20. Antecedentes de rabdomiólisis.

21. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del participante, dar el consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.