Tislelizumab en pacientes con cáncer colorrectal.

Todos los sujetos

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 años o más en la fecha de la firma del consentimiento informado
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Prueba de embarazo negativa realizada dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento en mujeres con potencial de fertilidad.

• Las mujeres con potencial de fertilidad deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis de tislelizumab. También deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero ≤ 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las recomendaciones del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en los estudios clínicos incluyen el uso de formas de anticoncepción altamente eficaces (Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos, 2014). Estos métodos incluyen los siguientes:

• Anticoncepción hormonal combinada (oral, intravaginal o transdérmica) que contiene estrógeno y progestágeno, asociada con la inhibición de la ovulación
• Anticoncepción hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable o implantable), asociada con la inhibición de la ovulación. Nota: Las píldoras anticonceptivas orales no se consideran una forma de anticoncepción altamente eficaz, y si se seleccionan, deben utilizarse con un segundo método anticonceptivo de barrera, como preservativos con o sin espermicida.
• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino liberador de hormonas
• Oclusión bilateral de las trompas
• Pareja vasectomizada. Nota: Esto solo se considera una forma de anticoncepción altamente eficaz cuando la pareja vasectomizada es la única pareja del participante del estudio y se ha realizado una evaluación médica que confirma el éxito quirúrgico.
• Un hombre estéril es aquel en el que se ha demostrado la azoospermia en una muestra de semen como evidencia definitiva de infertilidad.
• Abstinencia sexual (definida como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio). Nota: La abstinencia sexual total solo debe utilizarse como método anticonceptivo si se ajusta al estilo de vida habitual y preferido de los pacientes.

La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos térmicos-sintomáticos, métodos postovulatorios), la declaración de abstinencia durante la exposición al fármaco del estudio y la extracción no son métodos anticonceptivos aceptables.

Cabe destacar que la anticoncepción de barrera (incluidos los preservativos masculinos y femeninos con o sin espermicida) no se considera un método anticonceptivo altamente eficaz; si se utiliza, este método debe utilizarse en combinación con una de las formas de anticoncepción altamente eficaces enumeradas anteriormente.

°Se define a las "mujeres sin potencial de fertilidad" como pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios:

• Estériles quirúrgicamente (es decir, mediante salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Postmenopáusicas, definidas como:

• ≥ 55 años de edad sin menstruación espontánea durante ≥ 12 meses O
• < 55 años de edad sin menstruación espontánea durante ≥ 12 meses Y con una concentración de hormona folículo estimulante (FSH) postmenopáusica > 30 UI/mL y se han descartado todas las demás causas médicas posibles de la ausencia de menstruación espontánea durante ≥ 12 meses, como el síndrome de ovario poliquístico, la hiperprolactinemia, etc.
• Si se requiere una medición de FSH para confirmar el estado postmenopáusico, se debe excluir el uso concomitante de anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal.

[Adaptado del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG), 2014].

• Los hombres no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis de tislelizumab.

• Se define a un hombre estéril como aquel en el que se ha demostrado previamente la azoospermia en un examen de muestra de semen como evidencia definitiva de infertilidad.
• Los hombres con "bajo recuento de espermatozoides" conocidos (compatibles con "subfertilidad") no deben considerarse estériles.

• Demostración de una función orgánica adecuada dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1
• La capacidad de adherirse al protocolo del estudio y la disposición a proporcionar el consentimiento informado
• Sujetos del grupo 1
• Confirmación histológica de adenocarcinoma colorrectal
• Confirmación de dMMR mediante inmunohistoquímica
• Enfermedad metastásica radiológicamente medible según RECIST 1.1, que no sea elegible para una cirugía potencialmente curativa.
• Sujetos del grupo 2
• Confirmación histológica de adenocarcinoma rectal
• Confirmación de dMMR mediante inmunohistoquímica
• Cáncer rectal estadio II o III según los criterios de la 8ª edición de la AJCC
• No hay evidencia de metástasis a distancia

• Hematológico
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 / mm³
• Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

• Renal
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular (TFG) en lugar de la creatinina o la CrCl) ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal (LSN) O ≥ 30 mL/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 × LSN institucional

• Hepático
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (< 5 × LSN si hay metástasis hepáticas presentes en el grupo 1)

• Coagulación
• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) RNI < 1,5 o TP < 1,5 × LSN; y ya sea TTP o TTPa < 1,5 × LSN. Los pacientes que toman warfarina pueden incluirse con una dosis estable con una RNI terapéutica < 3,5

Criterios de exclusión:

• Presencia de otra neoplasia maligna activa
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia sistémica con corticosteroides u otra terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de adrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de una enfermedad autoinmune activa. Nota: Los pacientes que están actualmente o que han estado previamente con alguno de los siguientes regímenes de esteroides no están excluidos:

1. Esteroides de reemplazo de adrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente)

2. Corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima

3. Curso corto (≤ 7 días) de corticosteroides prescritos profilácticamente (por ejemplo, para la alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de una condición no autoinmune (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contacto)

• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica dentro de los 2 años previos al inicio del tratamiento

• Hipotiroidismo, diabetes y afecciones cutáneas bien controladas permitidas
• Hepatitis B o hepatitis C activa no tratada

• Se permiten los pacientes que estén recibiendo activamente terapia con la enfermedad bajo control
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) no tratado

• Se permiten los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) bien controlados con terapia antirretroviral
• Infección (incluida la infección por tuberculosis, etc.) que requiere terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica (oral o intravenosa) ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas, incluida la fibrosis pulmonar.

• Los pacientes con función pulmonar significativamente deteriorada o que requieren oxígeno suplementario en la línea de base deben someterse a una evaluación de la función pulmonar en la fase de selección
• Actualmente recibiendo otra terapia contra el cáncer o experimental
• Ha recibido terapia previa con un inhibidor de puntos de control inmunitario
• Reacción adversa inmunitaria ≥ grado 3 previa por inmunoterapia previa
• Mujeres embarazadas, mujeres que están amamantando o hombres que esperan concebir o tener hijos durante el período del ensayo, hasta 120 días después de la última dosis de medicación
• Recepción de vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto del tratamiento
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la inscripción
• Hipersensibilidad conocida a tislelizumab
• Trasplante alogénico de células madre o de órganos previo
• Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

a. Dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio

b. Embolia pulmonar ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio

c. Cualquier antecedente de infarto de miocardio agudo ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio

d. Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio

e. Cualquier evento de arritmia ventricular ≥ grado 2 en gravedad ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio

f. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio

g. Hipertensión no controlada que no se pueda controlar con medicamentos antihipertensivos estándar ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio

h. Cualquier episodio de síncope o convulsión ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio

• Sujetos del grupo 1
• Inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia o cirugía previa para el cáncer colorrectal metastásico

• Se permite el tratamiento con terapia adyuvante de un tumor localizado previo siempre que se haya completado al menos 6 meses antes del día 1 del ciclo 1
• Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa

• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar si las metástasis cerebrales están estables mediante una evaluación por resonancia magnética, realizada ≥ 4 semanas después del tratamiento
• Sujetos del grupo 2
• Inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia o cirugía previa para el cáncer rectal localizado
• Presencia de enfermedad metastásica o recurrente