Tratamiento guiado por ctDNA con TKI más inhibidor de PD-1 en el cáncer colorrectal avanzado pMMR/MSS.

Criterios de inclusión:

1. Rango de edad entre 18 y 80 años.

2. ECOG de 0 o 1.

3. Adenocarcinoma colorrectal avanzado o recurrente confirmado histológicamente.

4. Expresión normal confirmada de las proteínas de reparación del desajuste (pMMR) mediante inmunohistoquímica o estabilidad de microsatélites (MSS) mediante PCR/secuenciación de nueva generación.

5. ctDNA sanguíneo con VAF máximo del 6,5%, según lo detectado por NGS. Se deben recoger muestras de sangre de 8 a 10 ml de una empresa de pruebas cualificada para su análisis.

6. Cáncer colorrectal metastásico que no ha respondido al tratamiento previo con fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán más bevacizumab/cetuximab (pacientes con RAS/BRAF de tipo salvaje en el lado izquierdo).

7. Al menos 28 días desde la última terapia sistémica (fluoropirimidina oral ≥ 14 días), con la opción de recibir radioterapia paliativa en áreas limitadas si se completó hace más de 3 semanas.

8. Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST V1.1).

9. Supervivencia esperada de al menos 3 meses.

10. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, con valores de laboratorio dentro de los siguientes límites en los 7 días previos a la inclusión:

1. Hemograma completo: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.

2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN, o ≤ 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas.

3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min, análisis de orina que muestre proteínas en orina <2+, para pacientes con proteínas en orina ≥ 2+ en la línea de base, la recolección de orina de 24 horas debe mostrar <1 g.

4. Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces el ULN.

11. Electrocardiograma normal, fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≥ 50%.

12. No tener antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel no melanoma, tumores no invasivos de vejiga, cáncer de pulmón no invasivo o tumores malignos con supervivencia continua libre de enfermedad de ≥ 5 años tras la resección quirúrgica.

13. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil y disposición a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período del ensayo clínico.

14. Participación voluntaria en el ensayo clínico con consentimiento informado proporcionado.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con fruquintinib u otros fármacos orales de molécula pequeña dirigidos principalmente a la antiangiogénesis (incluidos fármacos comercializados o en investigación).

2. Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con otras terapias con anticuerpos PD-1/PD-L1/CTLA-4 u otras inmunoterapias dirigidas a PD-1/PD-L1/CTLA-4.

3. Pacientes que hayan experimentado reacciones de hipersensibilidad graves tras la administración de anticuerpos monoclonales en el pasado.

4. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedades autoinmunes (como, entre otras: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enteritis, vasculitis, nefritis, y no se pueden incluir pacientes que requieran broncodilatadores para la intervención médica por asma). Sin embargo, se permite incluir a los siguientes pacientes: pacientes con vitíligo, psoriasis, alopecia que no requieran tratamiento sistémico, diabetes tipo I bien controlada e hipotiroidismo con función tiroidea normal bajo terapia de reemplazo.

5. Pacientes que requieran agentes inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o terapia con esteroides locales absorbibles para lograr la inmunosupresión (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) y que sigan recibiendo la terapia durante 2 semanas después de la dosis inicial.

6. Pacientes con diversos factores que afectan la ingesta de fármacos orales (como disfagia, cirugía gastrointestinal previa, diarrea crónica y obstrucción intestinal).

7. Pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis incontrolables que requieran drenaje repetido.

8. Pacientes con cualquier signo o antecedente de diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad, pacientes que hayan experimentado cualquier evento hemorrágico ≥ Grado 3 CTCAE en los 4 semanas previos a la dosis inicial, o pacientes con heridas, fracturas, úlceras pépticas activas, colitis ulcerosa u otras enfermedades gastrointestinales con sangrado activo u otras afecciones que el investigador considere que podrían causar sangrado o perforación gastrointestinal grave.

9. Pacientes con metástasis cerebrales conocidas con antecedentes de trasplante de órganos.

10. Pacientes que hayan recibido tratamientos antitumorales aprobados o en investigación en los 4 semanas previos al inicio del estudio, incluidos, entre otros, quimioterapia, cirugía, radioterapia (en los 3 semanas previos), terapia dirigida biológicamente, terapia intervencionista, inmunoterapia y tratamiento con medicina tradicional china para el cáncer (según las indicaciones de las instrucciones de la medicina tradicional china, se puede incluir a los participantes después de un período de suspensión de 2 semanas) (Nota: fármacos fluoropirimidínicos orales durante menos de 14 días, pacientes con eventos adversos de tratamientos previos, excluyendo la alopecia, que no se hayan recuperado a ≤ Grado 1 CTCAE).

11. Pacientes vacunados con vacunas preventivas o atenuadas en los 4 semanas previos a la primera dosis.

12. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluidos:

1. pacientes con control subóptimo de la presión arterial (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg, presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg).

2. pacientes que hayan tenido eventos trombóticos, accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Grado 2 o que requieran tratamiento para arritmias (incluido QTc ≥ 480 ms) en los 6 meses previos a la primera dosis.

3. pacientes con infecciones activas o no controladas graves (infecciones ≥ Grado 2 CTCAE), pacientes con tuberculosis.

4. pacientes con antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluidos hepatitis víricas, portadores conocidos de virus de la hepatitis B (VHB) deben excluir la infección activa por VHB, es decir, VHB ADN positivo (> 1 × 10^4 copias/mL o > 2000 UI/mL), infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y VHC ARN positivo (> 1 × 10^3 copias/mL), u otras enfermedades hepáticas descompensadas, hepatitis crónica que requiera tratamiento antiviral.

5. VIH positivo.

6. diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥ Grado 2 CTCAE).