Diferentes ciclos de sintilimab neoadyuvante preoperatorio en cáncer colorrectal localmente avanzado con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento/alta inestabilidad de microsatélites.

El cáncer colorrectal es uno de los tumores malignos más comunes, representando aproximadamente el 10% de los nuevos casos de cáncer y las muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo cada año. En los últimos años, con el desarrollo de la industrialización y la urbanización, el aumento del número de pacientes ancianos y los cambios en la estructura dietética y los hábitos de vida, la incidencia y las tasas de mortalidad del cáncer colorrectal en China han aumentado significativamente. Algunos pacientes ya se encuentran en estadios localmente avanzados o avanzados en el momento del diagnóstico, lo que dificulta el tratamiento. Entre ellos, los pacientes con cáncer colorrectal MSI-H/dMMR representan aproximadamente del 10% al 15% del total.

La terapia neoadyuvante para el cáncer de recto se dirige principalmente a pacientes con cáncer de recto medio a bajo, resecable, con estadios T3/4 y cualquier estadio N. Actualmente, la terapia neoadyuvante para el cáncer de recto implica principalmente quimiorradioterapia, mientras que los pacientes con bajo riesgo de recurrencia pueden optar por la quimioterapia neoadyuvante. Para los pacientes con cáncer de recto medio a bajo, localmente avanzado, se puede elegir una quimioterapia sistémica intensificada antes y después de la radioterapia preoperatoria. Para los pacientes con dificultades técnicas en la preservación del esfínter, pero con un fuerte deseo de preservar el esfínter, se pueden considerar tratamientos de mayor intensidad, como el protocolo CinClare de quimiorradioterapia concurrente con capecitabina e irinotecán, el protocolo FOWARC de radioterapia concurrente con FOLFOX o la quimioterapia en intervalos, incluida la terapia neoadyuvante total. Sin embargo, para los pacientes MSI-H/dMMR, la quimiorradioterapia neoadyuvante es menos eficaz. Xu Ruihua, del Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen, evaluó la respuesta clínica y la seguridad de cuatro ciclos de tratamiento neoadyuvante con sintilimab en cáncer colorrectal dMMR o MSI-H. En este estudio, 16 pacientes se sometieron a al menos una evaluación de la respuesta. Los seis pacientes que se sometieron a cirugía radical lograron una resección R0. Se observó una reducción del tumor en 15 pacientes (94%) en la primera evaluación después del tratamiento. De los 16 pacientes evaluables, 3 (19%) se sometieron a cirugía radical y lograron una pCR, 9 (56%) lograron una cCR y optaron por una estrategia de observación, 3 (19%) no lograron una cCR y se sometieron a cirugía radical con tumor residual encontrado en las muestras patológicas. Un paciente (6%) interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso grave (encefalitis de grado 3), no logró una cCR y se negó a la cirugía. Los resultados de la inmunoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR han animado enormemente a los investigadores a explorar su aplicación en la terapia neoadyuvante. El estudio NICHE, el primer estudio mundial de inmunoterapia neoadyuvante en cáncer de colon no metastásico, mostró una MPR del 100% y una tasa de pCR del 69% después de la inmunoterapia neoadyuvante en 32 pacientes con cáncer de colon dMMR. Basado en este estudio, se llevó a cabo el estudio NICHE-2, que incluyó un total de 112 pacientes con cáncer de colon dMMR no metastásico. Estos pacientes recibieron una dosis de ipilimumab (1 mg/kg) combinada con nivolumab (3 mg/kg) seguida de una dosis de nivolumab (3 mg/kg) en monoterapia dentro de las 6 semanas previas a la cirugía. Los resultados de eficacia a corto plazo mostraron una MPR del 95% y una tasa de pCR del 67%, consistente con los resultados anteriores, con buena tolerabilidad y solo el 4% experimentando eventos adversos de grado 3-4.

Sintilimab se dirige a la misma molécula que nivolumab y pembrolizumab, pero tiene una secuencia de aminoácidos diferente. Múltiples estudios preclínicos in vitro han validado el efecto de sintilimab en el bloqueo de la vía PD-1. Los estudios preclínicos completados sobre farmacodinámica, farmacocinética animal y toxicología han demostrado que sintilimab tiene objetivos claros, fuentes fiables de líneas celulares, buena estabilidad del fármaco y ha demostrado una buena actividad en los estudios preclínicos completados.

Basándose en múltiples estudios anteriores, el ciclo óptimo para la inmunoterapia neoadyuvante aún no se ha determinado. Sin embargo, los diferentes ciclos de tratamiento dan como resultado diferencias significativas en la pCR, lo que puede estar relacionado con el número de ciclos de tratamiento. Este estudio tiene como objetivo explorar la tasa de respuesta patológica completa postoperatoria de 8 ciclos frente a 4 ciclos de tratamiento neoadyuvante con sintilimab en cáncer de colon dMMR/MSI-H localmente avanzado.