Para evaluar la eficacia de sintilimab en combinación con bevacizumab en el cáncer de recto.

Criterios de inclusión:

• Cohorte A:

Pacientes con cáncer de recto que previamente recibieron tratamiento con el régimen perioperatorio XELOX.

• Cohorte B:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;

2. Pacientes no confinados a la cama, independientemente del género, de entre 18 y 75 años;

3. Adenocarcinoma de recto patológicamente confirmado, excluyendo el carcinoma de células escamosas anal;

4. Sin tratamiento antitumoral previo para el cáncer de recto. Para aquellos con síndrome de Lynch, no se ha administrado tratamiento antitumoral para el cáncer colorrectal relacionado con este diagnóstico;

5. Basado en la resonancia magnética de alta resolución, clasificado como T1-3bN1-2 o T3aN0 o T3bN0; sin afectación del músculo elevador del ano; estado negativo de la fascia mesorrectal (FMR); invasión extramural vascular (IEV) negativa; sin nódulos cancerosos;

6. Estado funcional ECOG de 0-1;

7. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses;

8. Función orgánica adecuada, con sujetos que cumplan los siguientes criterios de laboratorio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L sin transfusión en los últimos 14 días.

3. Hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días;

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); si la bilirrubina total > 1,5 × LSN pero la bilirrubina directa ≤ LSN, también se permite la inclusión;

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (se permiten pacientes con metástasis hepáticas si la ALT o AST ≤ 5 × LSN);

6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;

7. Buena función de coagulación, definida como una relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;

8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH basal está fuera del rango normal, los sujetos aún pueden ser incluidos si la T3 total (o T3 libre) y la T4 libre están dentro del rango normal;

9. Niveles normales del perfil enzimático cardíaco (los sujetos aún pueden ser incluidos si el investigador considera que la alteración del laboratorio no es clínicamente significativa); (opcional)

9. Para las mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días previos a la primera dosis del fármaco de investigación (Día 1 del Ciclo 1) con un resultado negativo. Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres que no tienen potencial de fertilidad se definen como aquellas que han tenido la menopausia durante al menos un año, o que se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía;

10. Si existe riesgo de concepción, todos los sujetos (independientemente del género) deben utilizar anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% durante todo el período de tratamiento y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco de investigación (o 180 días después de la última dosis de quimioterapia).

Criterios de exclusión:

\- 1. Diagnóstico de enfermedades malignas distintas del cáncer de recto dentro de los 5 años previos a la primera administración (excluyendo el carcinoma basocelular curado de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ completamente extirpado); 2. Participación actual en un estudio clínico interventional, o haber recibido otros fármacos de investigación o utilizado dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera administración; 3. Haber recibido previamente las siguientes terapias: fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o fármacos que se dirijan a otro estímulo o correceptores inhibidores de las células T (incluyendo, entre otros, CTLA-4, OX-40, CD137, etc.); 4. Haber recibido medicina tradicional china o fármacos inmunomoduladores con indicaciones antitumores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar la efusión pleural) dentro de las 2 semanas previas a la primera administración.

5. Presentar enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, uso de fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera administración. Las terapias alternativas (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina o glucocorticoides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se consideran tratamiento sistémico;

6. Recibir tratamiento sistémico con glucocorticoides dentro de los 7 días previos a la primera administración del estudio (excluyendo glucocorticoides nasales, inhalados u otras formas de glucocorticoides locales) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora;

Nota: Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente);

7. Presencia de efusión abdominal clínicamente incontrolable (se pueden incluir pacientes que no requieran el drenaje de la efusión o que no hayan mostrado un aumento significativo de la efusión después de suspender el drenaje durante 3 días);

8. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos (excepto trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas;

9. Alergia conocida a los fármacos del estudio sintilimab, bevacizumab o cualquier ingrediente activo o excipiente relacionado con estos fármacos de investigación;

10. Presencia de múltiples factores que afecten a la medicación oral (por ejemplo, incapacidad para tragar, resección gastrointestinal, diarrea crónica y obstrucción intestinal);

11. No estar completamente recuperado de cualquier toxicidad y/o complicaciones derivadas de cualquier intervención previa al inicio del tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o retorno a la línea de base, excluyendo fatiga o pérdida de cabello);

12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, positivo para anticuerpos anti-VIH 1/2);

13. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo con copias de ADN-HBV que superen el límite superior de la normalidad para el laboratorio de pruebas en el centro del estudio);

Nota: Los sujetos con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios también pueden ser incluidos:

Carga viral de VHB < 1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera administración; los sujetos deben recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de tratamiento con el fármaco de investigación para prevenir la reactivación viral.

Los sujetos con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y carga viral de VHB (-) no necesitan recibir tratamiento profiláctico anti-VHB, pero requieren un control estrecho para detectar la reactivación viral.

14. Sujetos con infección activa por VHC (anticuerpo anti-VHC positivo y nivel de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección); 15. Haber recibido vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera administración (Ciclo 1, Día 1); Nota: Se permite la vacuna de virus inactivado para la gripe estacional dentro de los 30 días previos a la primera administración; sin embargo, no se permite la vacuna antigripal atenuada viva intranasal.

16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; 17. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como:

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1. Anormalidades significativas en el ritmo, la conducción o la morfología en el ECG en reposo que sean graves y sintomáticas, como bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular;

2. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica clasificada como NYHA clase ≥ 2;

3. Antecedentes de trombosis arterial, embolia o isquemia en los 6 meses previos a la inclusión, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;

4. Presión arterial mal controlada (presión sistólica > 140 mmHg, presión diastólica > 90 mmHg);

5. Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con glucocorticoides dentro del año previo a la primera administración, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;

6. Tuberculosis pulmonar activa;

7. Presencia de infecciones activas o no controladas que requieran tratamiento sistémico; Diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal;

8. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;

9. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (GAA) > 10 mmol/L); Análisis de orina que indica proteinuria ≥ ++, confirmado por cuantificación de proteínas en orina de 24 horas > 1,0 g;

10. Presencia de trastornos mentales e incapacidad para cooperar con el tratamiento;

11. Cualquier antecedente o evidencia de enfermedad que pueda interferir con los resultados del estudio, impedir la participación del sujeto durante el estudio, valores anormales en el tratamiento o en las pruebas de laboratorio, u otras condiciones que el investigador considere inadecuadas para la inclusión debido a los posibles riesgos.