Un estudio clínico para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AWT020 en pacientes con tumores malignos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos tanto masculinos como femeninos que tengan al menos 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento;

2. Inclusión de pacientes con neoplasias avanzadas confirmadas histológica o citológicamente y que cumplan los siguientes requisitos:

• Fase de escalada de dosis y expansión con un solo agente para incluir pacientes con tumores malignos avanzados que hayan fracasado o sean intolerantes al tratamiento estándar, o que no tengan opciones de tratamiento estándar;
• Fase de expansión del efecto terapéutico con un solo fármaco:

1. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, irresecable, recurrente o metastásico a distancia, confirmado histológica o citológicamente, que haya progresado después de un tratamiento previo con anticuerpo PD-(L)1 y quimioterapia con platino (excepto después de la última dosis > Progresión de la terapia adyuvante y neoadyuvante en un plazo de 6 meses). Los sujetos con mutaciones de EGFR o ALK deberán haber presentado progresión después de un tratamiento previo con inhibidores de la quinasa apropiados.

2. Melanoma: melanoma en estadio III o IV irresecable histológicamente que haya progresado después de una quimioterapia previa y un tratamiento con inhibidores de PD-(L)1 (excepto después de la última dosis > Terapia adyuvante y neoadyuvante que progresa en un plazo de 6 meses); el melanoma mucoso no requiere un tratamiento previo con inhibidores de PD-(L)1.

3. Cáncer colorrectal (CCR): adenocarcinoma colorrectal o adenocarcinoma rectal con un puntaje compuesto de PD-L1 confirmado histológicamente \[CPS\] ≥1, fracaso o intolerancia al tratamiento estándar, o ausencia de opciones de tratamiento estándar. Los niveles de expresión de PD-L1 en los tejidos tumorales se basan en los resultados de las pruebas de laboratorio central designadas por el patrocinador (los criterios de inclusión para los niveles de expresión de PD-L1 también se pueden ajustar según los datos previos durante el estudio).

4. Cáncer de células renales (CCR): CCR metastásico o irresecable de células claras confirmado histológicamente con progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con terapia dirigida antiangiogénica e inhibidores de PD-(L)1.

5. Otros cánceres avanzados: pacientes con cánceres avanzados que hayan fracasado o sean intolerantes al tratamiento estándar, o que no tengan opciones de tratamiento estándar.

• Fase de combinación:

1. CPNM: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, irresecable, recurrente o metastásico a distancia, confirmado histológica o citológicamente, que no haya progresado después de un tratamiento previo con anticuerpo PD-(L)1 y quimioterapia con platino (excepto después de la última dosis > Progresión de la terapia adyuvante y neoadyuvante en un plazo de 6 meses). Se permitió que los sujetos con mutaciones de EGFR o ALK presentaran progresión con una terapia previa con inhibidores de la quinasa con ≤1 línea.

2. CCR: adenocarcinoma colorrectal o adenocarcinoma rectal con CPS de PD-L1 ≥1 confirmado histológicamente sin terapia sistémica previa (excepto después de la última dosis de medicación > Terapia adyuvante que progresa en un plazo de 6 meses); en pacientes con MSI-H/dMMR, se permite el tratamiento previo con inhibidores de PD-(L)1. Los niveles de expresión de PD-L1 en los tejidos tumorales se basan en los resultados de las pruebas de laboratorio central designadas por el patrocinador (los criterios de inclusión para los niveles de expresión de PD-L1 también se pueden ajustar según los datos previos durante el estudio).

3. CCR: CCR metastásico o irresecable de células claras confirmado histológicamente con progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con terapia dirigida antiangiogénica e inhibidores de PD-(L)1.

4. Melanoma: melanoma en estadio III o IV irresecable histológicamente que haya progresado después de una quimioterapia previa y un tratamiento con inhibidores de PD-(L)1 (excepto después de la última dosis > Terapia adyuvante que progresa en un plazo de 6 meses).

5. Carcinoma hepatocelular (CHC): pacientes con CHC confirmado histológica/citológicamente o cirróticos que cumplan los criterios clínicos de diagnóstico para CHC en AASLD, que se identifiquen como que tienen CHC en estadio B (intermedio) o estadio C (avanzado) BCLC y que no sean candidatos para cirugía radical y/o terapia local, y que hayan recibido previamente inhibidores de PD-(L)1 y terapia dirigida antiangiogénica con progresión.

6. Otros cánceres avanzados: pacientes con cánceres avanzados que hayan fracasado o sean intolerantes al tratamiento estándar, o que no tengan opciones de tratamiento estándar.

3. El puntaje ECOG es 0 o 1;

4. Se espera una supervivencia ≥12 semanas;

5. Debe tener al menos una lesión medible según los criterios de evaluación RECIST 1.1;

6. Buena función orgánica;

7. Los sujetos fértiles, tanto femeninos como masculinos, deben aceptar no tener hijos durante el período del estudio hasta 6 meses después del final de la última dosis y utilizar voluntariamente métodos anticonceptivos altamente eficaces con su pareja; la prueba de embarazo en suero para mujeres en edad fértil debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis y deben estar en período de lactancia (los métodos anticonceptivos específicos y las definiciones de mujeres en edad fértil se establecen en la sección 10.3);

8. Los pacientes participan voluntariamente, dan su consentimiento informado completo, firman el consentimiento informado por escrito y tienen buena adherencia.

Criterios de exclusión:

1. Recibió los siguientes fármacos o tratamientos antes de la primera dosis:

1. recibió quimioterapia, inmunoterapia y otra terapia antitumoral u otros fármacos de investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis, o recibió fluorouracilo oral, fármacos dirigidos de moléculas pequeñas o medicamentos chinos con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;

2. cirugía mayor o radioterapia dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (se permite la radioterapia paliativa para lesiones óseas/cerebrales locales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, biopsia por punción con aguja gruesa u otra cirugía menor dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio, excluyendo la colocación de dispositivos de infusión vascular);

3. en la terapia de combinación, se permite que los pacientes que hayan recibido sistemáticamente corticosteroides (\> 10 mg de prednisona por día o equivalente) u otros inmunosupresores durante más de 1 semana dentro de los 2 semanas anteriores a la administración inicial, sean tratados con esteroides inhalados o tópicos o ≤10 mg/día de prednisona sistémica y dosis equivalentes de fármacos similares;

2. Existe metástasis activa del sistema nervioso central. Si el paciente ha recibido radioterapia o cirugía en el pasado, el examen de imagen dentro de los 4 semanas anteriores a la primera medicación indica metástasis cerebrales estables sin agravamiento o nuevos síntomas neurológicos, y se ha interrumpido la terapia hormonal 2 semanas antes de la primera medicación, y se permite la evaluación; para las metástasis meníngeas y del tronco encefálico, no se permite la evaluación independientemente del tratamiento.

3. Eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que llevaron a la interrupción permanente durante la terapia inmunosupresora previa (como anti-PD-(L)1, CTLA-4, inhibidores de LAG-3, etc.);

4. Existen derrame pleural, derrame abdominal o derrame pericárdico con síntomas clínicos que requieran un tratamiento repetido (punción o drenaje, etc.);

5. Existe antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía no infecciosa tratada con corticosteroides, o evidencia de neumonía activa en la imagen durante el período de detección;

6. Presencia de heridas graves, no cicatrizadas o supuradas, úlceras activas o fracturas no tratadas (distintas de las fracturas antiguas evaluadas por el investigador sin intervención clínica);

7. Tendencia al sangrado evidente o disfunción grave de la coagulación;

8. Tiene hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), o tiene antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;

9. La toxicidad de la terapia antitumoral previa no regresó al nivel ≤ Grado 1 prescrito por CTCAE v5.0 o al nivel especificado por los criterios de inclusión/exclusión, excepto en los siguientes casos: la toxicidad relacionada que el investigador juzgue que está bien controlada y no afecta la seguridad y el cumplimiento de los pacientes que utilizan los fármacos de investigación puede ser evaluada después de la confirmación con el patrocinador;

10. Se produjo una infección grave dentro de los 28 días anteriores a la administración en el primer estudio (CTCAE v5.0 > Grado 2), como neumonía grave, bacteriemia, complicaciones de la infección que requieren hospitalización; se produjo una infección activa que requiere terapia antiinfecciosa intravenosa o fiebre de origen desconocido > 38,5 °C dentro de los 2 semanas anteriores a la primera administración del estudio (según lo determine los investigadores, se pueden incluir sujetos con fiebre debido a tumores);

11. Hemoptisis clínicamente significativa por cualquier motivo (como pérdida de sangre que alcance o supere los 50 ml/día, o acompañada de síntomas clínicos como disnea y dificultad para respirar) o sangrado tumoral (como sangrado significativo causado por el tumor, que se manifiesta como hemoptisis, hematemesis, heces con sangre, etc., y la pérdida de sangre alcanza los 50 ml/día o más) dentro de 1 mes antes de la primera medicación, o acompañada de anemia, hipotensión, shock y otros síntomas);

12. Perforación gastrointestinal, fístula, absceso abdominal, sangrado o tendencia al sangrado definida (incluyendo, entre otros, várices esofágicas graves con riesgo de sangrado, lesiones ulcerosas digestivas activas localmente \[que pueden considerarse en la evaluación de la estabilidad de la úlcera por parte de los investigadores\], sangre oculta en heces persistentemente positiva, etc.) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización; para los pacientes con sangre oculta en heces persistentemente positiva, si son pacientes con cáncer colorrectal o cáncer gástrico, y se cree que la prueba de sangre oculta positiva está relacionada con el tumor después de una evaluación detallada (como sangrado local, úlceras, etc.), el sangrado gastrointestinal es estable y no causa síntomas clínicos (como anemia, hipotensión, etc.) bajo el tratamiento del tumor o el control de la enfermedad, se puede considerar su inclusión;

13. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo, entre otras, antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la función cardíaca de la NYHA ≥2), arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera intervención farmacológica, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica, cualquier evento de trombosis/embolismo arterial, grado 3 o superior (CTCAE) dentro de los 6 meses anteriores a la administración v5.0) Eventos de trombosis/embolismo venoso, ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares; fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante ecografía Doppler color < 50%. QTc corregido > 480 ms (utilizando el método de Fridericia, si el QTc es anormal, se puede detectar tres veces a intervalos de 2 minutos y se calcula el valor promedio);

14. Presencia de enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la administración inicial, incluyendo, entre otras, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, etc. Sin embargo, solo el hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal o el hipopituitarismo, la diabetes tipo 1 que se puede controlar con terapia de reemplazo hormonal, la psoriasis o el vitiligo que no requieren tratamiento sistémico y el asma/alergias de la infancia que se han resuelto son elegibles para la evaluación;

15. Haber padecido otro tumor maligno dentro de los 5 años anteriores a la primera administración; sin embargo, se excluyen los tumores locales que han sido curados, incluyendo el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma in situ de la próstata;

16. Tuberculosis activa, hepatitis B (HBsAg positivo con ADN-HBV superior a 1000 copias/ml o 200 UI/ml), hepatitis C (HCVAb positivo con ARN-HCV superior al límite inferior de detección);

17. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo prueba de VIH positiva, o antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas;

18. La presencia de otras enfermedades físicas o mentales graves o anomalías en las pruebas de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio, afectar el cumplimiento del tratamiento o interferir con los resultados del estudio, pacientes que el investigador considere que no son aptos para participar en el estudio.