- IKF/AIO-QUINTIS: Evaluación de fruquintinib en combinación con tislelizumab en cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables/reparación deficiente de errores de apareamiento (MSS/pMMR) sin metástasis hepáticas activas.

Criterios de inclusión:

1. El paciente proporciona el formulario de consentimiento informado firmado.

2. El paciente tiene ≥ 18 años en el momento de proporcionar el consentimiento informado.

3. Se ha diagnosticado al paciente con adenocarcinoma metastásico del colon o recto con estabilidad de microsatélites (MSS) / reparación de desajustes (pMMR) confirmado histológica o citológicamente, que no es susceptible de resección potencialmente curativa.

4. Estado mutacional conocido de RAS (KRAS o NRAS) y BRAF V600E. Nota: Estas mutaciones son mutuamente excluyentes. Por lo tanto, si uno de los factores está mutado, no es necesario determinar el estado mutacional de los demás, ya que se asume que son de tipo salvaje.

5. Paciente sin metástasis hepáticas (NLM), definido como sujetos sin metástasis hepáticas activas en el momento del cribado, según lo determinado en las imágenes de referencia del hígado obtenidas mediante tomografía computarizada (TC) con contraste o resonancia magnética (RM). Las metástasis hepáticas que hayan sido tratadas de forma definitiva (lo que incluye la resección quirúrgica, la ablación por microondas o radiofrecuencia, o la radioterapia estereotáctica, pero no el itrio-90 o la quimioembolización sola) y que hayan sido tratadas al menos 3 meses antes de la inclusión, sin evidencia de progresión radiológica en las imágenes posteriores, se consideran metástasis hepáticas no activas.

6. El paciente ha recibido al menos una línea de tratamiento previo con un fluoropirimidínico, oxaliplatino, irinotecán, VEGF(R) y, si está indicado, inhibidores de EGFR y/o BRAF en el entorno avanzado, o el paciente ha sido intolerante o inelegible para estos tratamientos.

7. El paciente tiene un índice de estado funcional ECOG ≤ 1.

8. El paciente tiene una esperanza de vida > 16 semanas.

9. El paciente tiene una función hematológica, hepática y renal adecuada.

1. Número absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L

3. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (o < 2 x LSN en caso de antecedentes de afectación hepática o enfermedad de Gilbert)

4. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN, AP ≤ 5 x LSN

5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (medido mediante una muestra de orina de 24 horas) ≥ 30 mL/min (es decir, si el nivel de creatinina sérica es > 1,5 x LSN, se debe realizar una prueba de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina).

6. Proteínas en orina ≤ 2+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina (si la tira reactiva o el análisis de orina de rutina es ≥ 3+, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para determinar que haya < 2000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo).

10. Función de coagulación adecuada, definida por un índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del LSN (a menos que esté recibiendo terapia anticoagulante).

11. Las pacientes en edad fértil o los pacientes del brazo B con parejas en edad fértil deben aceptar abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fallo < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del ensayo. Los pacientes del brazo B con una pareja embarazada deben aceptar abstenerse o utilizar un preservativo durante toda la duración del embarazo. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en los últimos 7 días antes del inicio de la terapia del ensayo.

12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo (incluidas las medidas anticonceptivas) durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

• No hay datos que indiquen una distribución de género especial. Por lo tanto, los pacientes se incluirán en el ensayo independientemente de su género.

Criterios de exclusión:

1. El paciente tiene reacciones alérgicas/de hipersensibilidad conocidas a al menos uno de los componentes del tratamiento.

2. El paciente ha tenido un cáncer previo distinto del que se está estudiando en los últimos 3 años o un cáncer concomitante, excepto: aquellos con una tasa de supervivencia global a 5 años superior al 90%, por ejemplo, cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.

3. El paciente ha recibido previamente tratamiento con fruquintinib, trifluridina/tipiracil, regorafenib o anticuerpos anti-PD-1/anti-PD-L1.

4. El paciente está recibiendo actualmente tratamiento con cualquier terapia antitumoral, como inmunoterapia sistémica, quimioterapia u hormonoterapia, ≤ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

5. El paciente está recibiendo simultáneamente tratamiento con una terapia antitumoral diferente a la prevista en el ensayo (excluyendo la radioterapia paliativa para el control de los síntomas).

6. El paciente tiene metástasis cerebrales o leptomeningeas no tratadas o sintomáticas.

7. El paciente tiene una función cardíaca alterada o una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluido un angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, un infarto de miocardio agudo < 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), hipertensión no controlada (definida como una presión arterial sistólica media > 160 mmHg o diastólica > 100 mmHg a pesar del tratamiento óptimo, arritmias cardíacas no controladas que requieren terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o la digoxina, enfermedad coronaria activa o intervalo QT corregido (QTc) ≥ 470.

8. El paciente tiene antecedentes de infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección crónica por el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC).

9. El paciente presenta evidencia de diátesis hemorrágica.

10. El paciente tiene antecedentes de perforación o fístulas gastrointestinales en los últimos 6 meses o factores de riesgo de perforación.

11. El paciente ha tenido sangrado gastrointestinal de grado 3-4 en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del ensayo.

12. Uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 en los 2 semanas anteriores (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) a la primera dosis del fármaco del estudio (consulte el Apéndice 4 para ver ejemplos).

13. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 2 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del ensayo.

14. El paciente ha experimentado eventos adversos inmunitarios (EA) o reacciones relacionadas con la infusión graves, que ponen en peligro la vida o recurrentes (grado 2 o superior), o que han provocado la interrupción permanente del tratamiento con agentes de inmunooncología.

15. El paciente ha recibido previamente terapia inmunosupresora: las dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos de > 10 mg/día de prednisona o equivalente deben suspenderse ≥ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten cursos cortos de corticosteroides de alta dosis y/o dosis bajas continuas de prednisona (< 10 mg/día). Además, se permiten inyecciones de corticosteroides inhaladas, intranasales, intraoculares y/o articulares.

16. El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico (excepto terapia de reemplazo) en los últimos 2 años o cualquier otra enfermedad que requiera terapia inmunosupresora durante el estudio.

17. El paciente tiene antecedentes de trasplante de órganos sólidos.

18. El paciente tiene antecedentes de eventos tromboembólicos (incluidos trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) en los últimos 6 meses o antecedentes de accidente cerebrovascular y/o accidente isquémico transitorio en los últimos 12 meses.

19. El paciente presenta evidencia de cualquier otra condición médica o concomitante grave que, en opinión del investigador, presente un alto riesgo de complicaciones para el paciente o reduzca la probabilidad de un efecto clínico.

20. La paciente está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada durante el tratamiento y hasta 6 meses después del final del mismo.